化合物治疗犬中退行性关节疾病的疼痛和炎症的用途制造技术

本发明专利技术涉及化合物治疗犬中退行性关节疾病的疼痛和炎症的用途，具体地提供了1至6mg/kg体重的量的化合物E

【技术实现步骤摘要】
化合物治疗犬中退行性关节疾病的疼痛和炎症的用途
[0001]本申请是申请日为2015年10月13日专利技术名称为“吡唑啉衍生的化合物及其以每周用量方案针对源自哺乳动物中的退行性关节疾病的炎症和疼痛的用途”的申请号为201580068592.3的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及吡唑啉衍生的化合物以特定的用量方案用于治疗哺乳动物中与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的用途。特别地，本专利技术涉及选择性COX
‑
2阻断化合物E
‑
6087以每周用量方案用于治疗与退行性关节疾病(诸如骨关节炎)或任何这样的疾病相关的病症(诸如跛行)相关的疼痛和炎症的用途。本专利技术涉及哺乳动物的治疗，优选犬的治疗。

技术介绍

[0003]退行性关节疾病，也称为犬骨关节炎或骨关节炎，是一种特征为与滑膜关节组织的病理变化(包括关节软骨的丧失)相关的疼痛和跛行的疾病过程(Sanderson，R.O.，Beata，C.,Flipo，R.M.，Genevois，J.P.，Macias，C.Tacke，S.，Vezzoni，Aand Innes，JF(2009).Systematic review of the management of canine osteoarthritis.The Veterinary Record，164：418
‑
424.以及Innes，J.,O'Neil，T.and Lascelles，D.(2010)Use of non
‑<br/>steroidal anti
‑
inflammatory drugs for the treatment of canine osteoarthritis.In Practice，32：126
‑
137)。具体地说，存在关节软骨的细胞外基质的增加的降解，随后产生炎症介质和退行性酶，其导致进一步的退行性和炎症变化。
[0004]针对退行性关节疾病不存在已知的治愈方法。其治疗通常包括疗法(像非甾体抗炎药(NSAID)和镇痛药治疗、营养品、功能性食品、物理治疗)和替代疗法(如针灸治疗)的组合。
[0005]NSAID是抑制酶环加氧酶(COX)的酸性抗炎剂，该酶催化花生四烯酸到前列腺素和血栓烷的转化。20世纪90年代初的进展显示存在COX的两种亚型，即COX
‑
1和COX
‑
2。
[0006]在一方面，COX
‑
1被认为是组成型形式，因为其产生对于正常生理功能重要并由许多组织(包括胃肠细胞、血小板、内皮细胞和肾细胞)产生的前列腺素。另一方面，COX
‑
2被认为是该酶的可诱导形式，其表达在基础条件下受到严格控制，但在炎症的存在下被显著上调。已知促炎细胞因子刺激COX
‑
2在许多细胞中的表达，包括滑膜细胞、内皮细胞、软骨细胞、成骨细胞、单核细胞和巨噬细胞。事实上，与健康犬相比，来自具有骨关节炎的犬的髋部的滑膜和软骨下骨组织已显示呈现出增加的COX
‑
2表达。
[0007]大多数NSAID的主要作用机制是通过与COX
‑
1和COX
‑
2同工酶非选择性结合并抑制其作用来阻断前列腺素的合成。NSAID的主要治疗作用和毒性作用与这种机制有关，特别是当需要长时间治疗时，如在退行性关节疾病中。
[0008]在过去几十年中，已经开发了一类新的NSAID，即昔布类(Coxibs)，其作用对于同工酶COX
‑
2具有高度选择性，这允许目标治疗效果而没有与COX
‑
1抑制相关的常见副作用。
非罗考昔吗伐考昔罗贝考昔和西米考昔是目前在欧洲和/或美国许可的用于治疗犬中的退行性关节疾病的昔布类。
[0009]目前市场上存在两种经受不同用量方案的昔布类：每天施用一次的昔布类和每月施用一次的昔布类
[0010]哺乳动物，特别是宠物如犬的炎症性关节疾病的治疗传统上是以每天口服施用昔布类进行的。与人类情况相反，动物和宠物口服施用药物主要有两个问题。第一个是动物对药物的接受度，其可以从良好的接受度到低接受度变化。为了解决该问题，已经开发了具有香味的制剂，以便增加动物食欲并促进口服摄入。第二个问题是给动物或宠物施用药物的人对日常用量进行非常密切的治疗监督。常见的是，宠物的主人因为疏忽或因为每天与动物接触的复杂性而错过一些剂量的施用。这些问题对于长期或慢性治疗诸如如下骨关节炎甚至更为重要：在所述骨关节炎中丧失对用量方案的治疗坚持性可能导致缺乏疗效或不完整的疗效。
[0011]为了解决这个问题，提出并开发了一种用于每月治疗的产品，其原则上适合于保护长期治疗中的治疗坚持性。然而，将在动物生物体中存在一个月的药物的施用限制了在治疗期间动物可能需要的其它药物的施用。不可能除去产品持续如此长的时间对于那些可能形成对产品的不良反应的动物来说也是一种风险，因此用每月产品治疗的安全性是为这种治疗开处方的兽医所关心的问题。
[0012]因此，需要开发一种治疗，其避免向动物施用每日用量的缺点以便改善治疗坚持性，但同时避免施用导致抗炎药物的血液水平持续太长时间(这在动物不能耐受药物的情况下可能是一种风险)的每月用量。
[0013]本专利技术通过以每周用量使用化合物E
‑
6087来解决上述问题，每周剂量尝试保持对持久作用产品的治疗坚持性的舒适性和优点，但是保持足够的边际安全性。
[0014]具有下式的E
‑
6087首次公开在EP1083171中，其中教导了其在大鼠中的抗炎活性。然而，该文件没有提及关于退行性关节疾病的治疗中的任何具体用量方案。
[0015]附图说明
[0016]图1A和图1B：表示在图1A的未治疗的动物中和在图1B的在第0天和第12天用4mg/kg体重的E
‑
6087治疗的动物中的跛行评价。灰色阴影表示关节炎诱导期，以及黑色阴影表
示时间(由黑色阴影的宽度表示)和每次诱导后显示的跛行分数。未治疗的动物在每次诱导期后显示出最高的跛行分数。在治疗组中，尽管跛行在第一剂4mg/kg的E
‑
6087之后两小时未被控制，但是它在治疗的第7天被轻微控制，并且在第12天施用4mg/kg的第二剂后在第14天和第21天被完全控制。
[0017]图2A和图2B：表示在图2A的未治疗的动物中和图2B的在第0天和第12天用4mg/kg体重的E
‑
6087治疗的动物中的疼痛评价。灰色阴影表示关节炎诱导期，以及黑色阴影表示时间(由黑色阴影的宽度表示)和每个诱导期后显示的疼痛分数。在未治疗的动物中，每次诱导期后，疼痛达到最高分数的一半。在治疗组中，虽然疼痛在4mg/kg的第一剂两小时后未被控制，其在第7天被轻微控制，且在第12天施用4mg/kg的第二剂后第14天和第21天被完全控制。
[0018]图3：表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.1至6mg/kg体重的量的化合物E
‑
6087制备用于治疗犬中与退行性关节疾病或病症有关的疼痛和炎症的药物的用途，其中所述药物包括血液浓度高于536ng/mL的稳态下的药代动力学曲线。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药代动力学曲线包括至少七天的化合物E
‑
6087的持续疗效。3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物用于治疗犬中与退行性关节疾病或病症有关的慢性疼痛和炎症。4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述药物用于治疗犬中与退行性关节疾病或病症有关的急性到慢性疼痛和炎症。5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述退行性关节疾病或病症是关节炎相关的...

【专利技术属性】
技术研发人员：何塞普，
申请(专利权)人：艾酷发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：