一种符合GMP规范的制造技术

本发明专利技术公开了一种符合GMP规范的

【技术实现步骤摘要】
一种符合GMP规范的
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F
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FDOPA新型制备方法


[0001]本专利技术涉及医药制备领域，尤其涉及一种符合GMP规范的
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FDOPA新型制备方法。

技术介绍

[0002]帕金森病(Parkinson disease，PD)是中老年人的慢性神经系统变性疾病。该疾病属原发性中枢神经系统变性疾病。
[0003]神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的肿瘤。神经内分泌细胞是机体内具有神经内分泌表型，可以产生多种激素的一大类细胞。神经内分泌细胞遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右。欧美人群的神经内分泌肿瘤的发病率大在2.5～5人/10万人，在过去30年内发病率增加了5倍，相比其他肿瘤，神经内分泌瘤的发病率的增加更加迅速。
[0004]6‑
[
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F]氟
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L
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多巴(以下简称：
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FDOPA或FDOPA)是左旋多巴的类似物，可用于评估体内多巴胺代谢通路的活性，
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FDOPA的PET/CT显像在神经内分泌肿瘤(包括嗜铬细胞瘤/副神经节瘤、甲状腺髓样癌、胃肠道类癌、神经母细胞瘤)，先天性高胰岛素血症、脑肿瘤、帕金森病等疾病中均有独特的应用价值。因此有效的制备合成
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FDOPA对临床具有重大意义。
[0005]目前国内及国际上，合成18F
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FDOPA的方法有很多种，分为亲核反应和亲电反应两类，下面简述其他方法各自的特点:
[0006]方法1，亲电反应方法：
[0007][0008]该方法是最早使用的合成
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FDOPA的方法，它是以放射性的氟气(
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F2)作为亲电试剂，进攻三甲基锡或类似取代基团，通过亲电反应实现氟原子的引入。放射性的氟气(
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F2)一般是通过回旋加速器产生，其典型核反应为
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Ne(d，α)
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F，离子源为氘气，靶材料为混有0.2％氟气的氖气，靶型为气体靶。
[0009]该方法最大的缺点是所使用的核素形态为气体(氟气，
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F2)，氟气(
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F2)腐蚀性极强，对设备、管路的密封性、耐腐蚀性要求极高，一旦泄露对环境的影响也极大；且国内目前具有气体靶生产条件的单位、科研机构或医院极少，严重制约了该方法的应用。
[0010]方法2：亲核反应方法：
[0011]亲核反应是指前体(起始反应物料)和
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离子发生的反应。
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离子是通过回旋加速器产生，其典型核反应为
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O(p，n)
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F，离子源为氢气，靶材料为氧18水，靶型为液体靶。因其操作方便，对设备、人员要求低，工艺稳定，可重复性好，无挥发性且
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离子的产量大，易于商业化生产，是目前应用最广泛的制备
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FDOPA的方法。按其前体和路线的不同，又分为以下几种：
[0012][0013]该方法是目前报道的
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FDOPA合成产率最高的一种方法，合成产率约为35％(不校正合成产率)，它是通过硝基(或季胺盐)前体，通过氟代反应、还原反应、碘化反应、烷基化反应、水解反应等五步反应得到最终产品，所使用的放射性核素形态为
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离子。
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离子是通过回旋加速器产生，其典型核反应为
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O(p，n)
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F，离子源为氢气，靶材料为氧18水，靶型为液体靶。
[0014]该方法主要的优点是合成产率较高，但最大的缺点是
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FDOPA的质量标准中有一非常重要的检验项目光学纯度，因该方法前体不具备手性，其光学纯度主要取决于第4步的烷基化反应步骤，该方法经手性拆分得到的最终产品光学纯度偏低，一般均低于97％。且其合成步骤为五步，合成过程过于繁琐，导致其对合成模块的要求很高，一般单位、科研机构或医院具有的合成模块均无法满足该试验需求，需单独采购价格昂贵的专用合成模块；而且该方法因其步骤繁琐对操作人员的专业技能要求也很高，稍有操作不慎即会对实验结果造成很大的影响，无法大范围推广使用。
[0015]方法3：
[0016][0017]该方法是目前
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FDOPA合成中应用最广泛的一种方法，它是通过硝基(或季胺盐)前体，通过氟代反应、mCPBA氧化反应、水解反应等三步反应得到最终产品。该方法也属于亲核反应的方法，所使用的放射性核素形态和方法2一样，均为
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离子。
[0018]该方法最大的优点是产品的光学纯度由前体决定，因此可以达到99％以上，但最大的缺点是合成产率太低，仅有10％左右，医院自行合成使用尚可勉强接受，但无法满足
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FDOPA的GMP规范化生产、商业化生产和派送的要求。且该步骤为三步，对合成设备及人员的操作需求也较高，制约了其临床应用。
[0019]其他方法：
[0020]此外，还有一些其他的亲核反应的合成方法，如镍盐的方法、高价碘盐的方法、硼酸酯的方法、氟氟交换的方法等。但这些方法除了具有其各自的缺点以外(镍盐方法的缺点
为前体合成技术难度较大，不易取得，且价格昂贵；高价碘和硼酸酯的方法缺点为前体稳定性不高，不易存放；氟氟交换的方法缺点为产品的比活度很低，影响诊断效果)，还具有一个共用的缺点就是合成产率较低，一般均在15％左右，无法满足
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FDOPA的日益增长的临床使用需求。

技术实现思路

[0021]本专利技术克服了现有技术的不足，提供一种符合GMP规范的18F
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FDOPA新型制备方法。
[0022]为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种符合GMP规范的18F
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FDOPA新型制备方法，其特征在于，如式一所示，
[0023][0024]其中R1、R2各自独立地为羟基保护基；R3为烃基；R4、R5各自独立地为H或氨基保护基；R6为羧基保护基；
[0025]包括以下步骤：S1：化合物1与合适形态的
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种符合GMP规范的
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FDOPA新型制备方法，其特征在于，如式一所示，其中R1、R2各自独立地为羟基保护基；R3为烃基；R4、R5各自独立地为H或氨基保护基；R6为羧基保护基；包括以下步骤：S1：化合物1与合适形态的
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离子反应生成化合物2，亲核取代反应所使用的放射性核素为
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离子形态；S2：化合物2经过脱保护基得到
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FDOPA。2.根据权利要求1所述的一种符合GMP规范的
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FDOPA新型制备方法，其特征在于：步骤S1中化合物1与合适形态的
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离子于有机溶剂中密闭反应，反应温度为80
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140℃，反应时间为3
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30min。3.根据权利要求2所述的一种符合GMP规范的
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【专利技术属性】
技术研发人员：张思伟，赵明，梁皖皖，邹月飞，
申请(专利权)人：江苏华益科技有限公司，
类型：发明
国别省市：