7-氮杂吲哚类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种7

【技术实现步骤摘要】
7
‑
氮杂吲哚类衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及7
‑
氮杂吲哚类化合物合成领域，具体而言，涉及一种7
‑
氮杂吲哚类衍生物及其制备方法。

技术介绍

[0002]目前，氮杂吲哚类化合物中C
‑
C键的构建都是在保护五元环N之后进行的，例如下述文献：Spevak,Wayne；Cho,Hanna；Ibrahim,Prabha N；Shi,Shenghua；Mamo,Shumeye；Gillette,Sam；Zhu,Hongyao；Preparation of[(pyrrolopyridinecarbonyl)phenyl]sulfonamide derivatives for use as kinase modulators.WO2008079903,2008
‑
07
‑
03。Zhang,Jiazhong；Ibrahim,Prabha N；Spevak,Wayne；Tsai,James；Ewing,Todd；Zhang,Ying；Zhang,Chao；Pyrrolopyrimidines and pyrrolopyridines as protein kinase modulators useful in the treatment of protein kinase
‑
mediated diseases.WO2011133637,2011
‑
10
‑
27。上述方法均需对五元环N进行保护，而这些保护和去保护的繁琐步骤则会导致原子经济性差，合成效率低，进而促使反应产物转化率低、目标产物收率低、成本较高。故而，有必要提供一种新的在7
‑
氮杂吲哚类化合物中构建C
‑
C键的方法，使其可以改善上述问题。

技术实现思路

[0003]本专利技术的主要目的在于提供一种7
‑
氮杂吲哚类衍生物及其制备方法，以解决现有技术在7
‑
氮杂吲哚类化合物中构建C
‑
C键时存在的效率低、目标产物收率低等问题。
[0004]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种7
‑
氮杂吲哚类衍生物的合成方法，合成方法包括：在式Ⅰ所示结构的7
‑
氮杂吲哚类化合物A中通过Kumada偶联反应构建C
‑
C键，得到式Ⅱ所示结构的7
‑
氮杂吲哚类衍生物；
[0005][0006]其中，R1为溴基、碘基或三氟甲磺酰基；R2为氢、C1～C30的直链或支链的烷基、C3～C6的环烷基、C6～C30的芳基，且上述基团可选地携带有至少一个取代基，各取代基相互独立地选自C1～C5的直链烷基、C3～C6的环烷基，且上述基团中的碳原子可任选地被
‑
O
‑
、
‑
S
‑
所取代；R3为C1～C30的直链烷基、C6～C30的取代或未取代的芳基，芳基中的取代基为C1～C5的直链或支链烷基、C3～C6的环烷。
[0007]进一步地，7
‑
氮杂吲哚类化合物A中，R2为氢或C1～C4的直链烷基；优选地，7
‑
氮杂
吲哚类化合物A为
[0008]进一步地，Kumada偶联反应包括以下步骤：将7
‑
氮杂吲哚类化合物A、格氏试剂及催化剂混合，以进行Kumada偶联反应，得到7
‑
氮杂吲哚类衍生物。
[0009]进一步地，格氏试剂为烷基氯化镁的四氢呋喃溶液、芳基氯化镁的四氢呋喃溶液、烷基氯化镁的乙醚溶液、芳基氯化镁的乙醚溶液、烷基溴化镁的四氢呋喃溶液、芳基溴化镁的四氢呋喃溶液、烷基溴化镁的乙醚溶液或芳基溴化镁的乙醚溶液，其中烷基和芳基即为R3；优选地，格氏试剂为C1～C4直链烷基氯化镁的四氢呋喃溶液或苯基溴化镁的四氢呋喃溶液。
[0010]进一步地，Kumada偶联反应包括以下步骤：惰性气体气氛下，使7
‑
氮杂吲哚类化合物A在溶剂中溶解后，先在70～90℃温度条件下，向体系中加入催化剂和格氏试剂，再以1～10℃/min的升温速率升至90～110℃以进行Kumada偶联反应；优选地，Kumada偶联反应的反应时间为1～10h；优选地，采用滴加的方式向体系中加入格氏试剂；优选滴加的速度为5～15mL/min。
[0011]进一步地，催化剂选自Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2中的一种，优选为Pd(dppf)Cl2；优选地，溶剂选自甲苯、二甲苯或正庚烷中的一种或多种，更优选为甲苯。
[0012]进一步地，7
‑
氮杂吲哚类化合物A和格氏试剂的摩尔比为1.0:(2.0～3.0)；优选地，催化剂的用量为7
‑
氮杂吲哚类化合物A摩尔量的0.5～2.0％。
[0013]进一步地，在Kumada偶联反应之后，合成方法还包括对Kumada偶联反应后的物料进行纯化处理的步骤；优选地，纯化处理包括：在0～10℃温度条件下，将Kumada偶联反应后料和冰水混合后，依次对其进行过滤、萃取、干燥及柱析处理，以得到7
‑
氮杂吲哚类衍生物。
[0014]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种由前述的7
‑
氮杂吲哚类衍生物的合成方法制备得到的7
‑
氮杂吲哚类衍生物，7
‑
氮杂吲哚类衍生物具有式Ⅱ所示结构，
[0015][0016]R2为氢、C1～C30的直链或支链的烷基、C3～C6的环烷基、C6～C30的芳基，且上述基团可选地携带有至少一个取代基，各取代基相互独立地选自C1～C5的直链烷基、C3～C6的环烷基，且上述基团中的碳原子可任选地被
‑
O
‑
、
‑
S
‑
所取代；R3为C1～C30的直链烷基、C6～C30的取代或未取代的芳基，芳基中的取代基为C1～C5的直链或支链烷基、C3～C6的环烷基。
[0017]进一步地，R2为氢或C1～C4的直链烷基，R3为C1～C4的直链烷基、苯基；优选7
‑
氮杂吲哚类衍生物为下列化合物：
[0018][0019]本专利技术专利技术人首次创造性地采用了Kumada偶联反应，在7
‑
氮杂吲哚类化合物氨基没有被保护的情况下，即快速、高效地实现了C
‑
C键的构建，得到了一类7
‑
氮杂吲哚类衍生物。这样，本专利技术省去了对氨基进行保护及去保护的繁琐步骤，利用Kumada偶联反应一步实现了C
‑
C键的构建，进而提高了原子经济性、减少了能耗、大幅度提升了反应合成效率及目标产物收率。
具体实施方式
[0020]需要说明的是，在不冲突的情况本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种7
‑
氮杂吲哚类衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：在式Ⅰ所示结构的7
‑
氮杂吲哚类化合物A中通过Kumada偶联反应构建C
‑
C键，得到式Ⅱ所示结构的7
‑
氮杂吲哚类衍生物；其中，R1为溴基、碘基或三氟甲磺酰基；R2为氢、C1～C30的直链或支链的烷基、C3～C6的环烷基、C6～C30的芳基，且上述基团可选地携带有至少一个取代基，各所述取代基相互独立地选自C1～C5的直链烷基、C3～C6的环烷基，且上述基团中的碳原子可任选地被
‑
O
‑
、
‑
S
‑
所取代；R3为C1～C30的直链烷基、C6～C30的取代或未取代的芳基，所述芳基中的取代基为C1～C5的直链或支链烷基、C3～C6的环烷基。2.根据权利要求1所述的7
‑
氮杂吲哚类衍生物的合成方法，其特征在于，所述7
‑
氮杂吲哚类化合物A中，所述R2为氢或C1～C4的直链烷基；优选地，所述7
‑
氮杂吲哚类化合物A为3.根据权利要求1或2所述的7
‑
氮杂吲哚类衍生物的合成方法，其特征在于，所述Kumada偶联反应包括以下步骤：将所述7
‑
氮杂吲哚类化合物A、格氏试剂及催化剂混合，以进行所述Kumada偶联反应，得到所述7
‑
氮杂吲哚类衍生物。4.根据权利要求3所述的7
‑
氮杂吲哚类衍生物的合成方法，其特征在于，所述格氏试剂为烷基氯化镁的四氢呋喃溶液、芳基氯化镁的四氢呋喃溶液、烷基氯化镁的乙醚溶液、芳基氯化镁的乙醚溶液、烷基溴化镁的四氢呋喃溶液、芳基溴化镁的四氢呋喃溶液、烷基溴化镁的乙醚溶液或芳基溴化镁的乙醚溶液，其中烷基和芳基即为所述R3；优选地，所述格氏试剂为C1～C4直链烷基氯化镁的四氢呋喃溶液或苯基溴化镁的四氢呋喃溶液。5.根据权利要求4所述的7
‑
氮杂吲哚类衍生物的合成方法，其特征在于，所述Kumada偶联反应包括以下步骤：惰性气体气氛下，使所述7
‑
氮杂吲哚类化合物A在溶剂中溶解后，先在70～90℃温度条件下，向体系中加入所述催化剂和所述格氏试剂，再以1～10℃/min的升温速率升至90～110℃以进行所...

【专利技术属性】
技术研发人员：‑，
申请(专利权)人：乐威医药江苏股份有限公司，
类型：发明
国别省市：