杂环芳酰胺类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种杂环芳酰胺类化合物及其制备方法和应用，本发明专利技术化合物对URAT1表现出较强的抑制活性且对尿酸分泌转运体OAT1和ABCG2的抑制作用较弱，该化合物可制备治疗高尿酸血症或痛风的药物。尿酸血症或痛风的药物。

【技术实现步骤摘要】
～C4烷基、卤素取代的C1～C4烷氧基；
[0012]R3独立选自R4、R5分别独立选自氢、卤素、C1～C4烷基；A选自C、N、S；且当R3为时，R1和R2不同时为氢。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，R1、R2分别独立选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代丁氧基。
[0014]在本专利技术的一些优选的实施方式中，R3独立选自独立选自且当R3为时，R1和R2不同时为氢。
[0015]在本专利技术的一些更优选的实施方式中，所述化合物选自：
[0016][0017]根据本专利技术的第二个方面，提出了一种制备所述的化合物的方法，包括以下步骤：
[0018][0019]S1：式1化合物与卤代苄反应制得式2化合物，水解后制得式3化合物；
[0020]S2：式3化合物与式II化合物缩合制得化合物4；
[0021]S3：三氟乙酸与式4化合物反应制得式I化合物；
[0022]其中，R1、R2和R3分别如上述所定义。
[0023]在本专利技术的一些实施方式中，S2中所述缩合的反应条件可以根据现有的缩合反应确定，本领域技术人员知晓，根据产物的不同，可选择性地对原料配比、溶剂、催化剂、反应温度等方面进行调整。此外，以上所提供的反应路线及以下所列举的实施例均为示例性的，
不作为对本专利技术化合物制备方法的限定，本领域技术人员可以对该缩合反应路线进行调整，甚至直接购买中间体作为反应原料。
[0024]在本专利技术的一些优选的实施方式中，S1中，所述卤代苄包括氟苄、氯化苄、溴化苄、碘化苄的任意一种。
[0025]根据本专利技术的第三个方面，提出一种药物组合物，包括所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，以及任选地，药学上可接受的辅料。
[0026]本专利技术的药物组合物适用于多种给药途径，因而可制成药学上可接受的任一剂型。例如，上述药物组合物可以经口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物组合物也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
[0027]药学上可接受的辅料是指无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定辅料的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。药学上可接受的辅料其实例包括但不限于药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
[0028]根据本专利技术的第四个方面，提出一种如所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，或所述药物组合物在制备URAT1抑制剂中的应用。
[0029]根据本专利技术的第五个方面，提出一种如所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，或所述药物组合物在制备治疗、预防或缓解与尿酸水平升高相关的疾病药物中的应用。
[0030]在本专利技术的一些实施方式中，所述的与尿酸水平升高相关的疾病选自下组：痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的较高尿酸水平、肾功能障碍、尿石病、肾结石、肾衰竭、糖尿病、糖尿病相关的病况、胰岛素抗性、代谢综合征、高血压、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、肥胖症、炎症、肌肉痉挛、局部肿胀、炎症、关节疼痛、心肌梗塞、关节炎、肿瘤溶解综合征、认知障碍、铅中毒、牛皮癣、结节病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、以及血液、骨髓或实体器官的移植。
[0031]在本专利技术的一些优选的实施方式中，本专利技术所述的与尿酸水平升高相关的疾病为痛风或者高尿酸血症。
[0032]在本专利技术的一些更优选的实施方式中，本专利技术所述的与尿酸水平升高相关的疾病为痛风。
[0033]在本专利技术的一些更优选的实施方式中，本专利技术所述的与尿酸水平升高相关的疾病为高尿酸血症。
[0034]在本专利技术的一些更优选的实施方式中，本专利技术所述的高尿酸血症为原发性高尿酸血症或者继发性高尿酸血症。
[0035]在本专利技术的一些更优选的实施方式中，本专利技术所述的继发性高尿血酸血症包括与药物有关的高尿酸血症或与各种不同的医学状况有关的高尿酸血症。
[0036]在本专利技术的一些更优选的实施方式中，本专利技术所述的尿酸水平为体液中的尿酸水平。
[0037]在本专利技术的一些更优选的实施方式中，本专利技术所述的尿酸水平为血液中的尿酸水平。
[0038]在本专利技术的一些更优选的实施方式中，本专利技术所述的尿酸水平为血清尿酸水平。
[0039]本专利技术的化合物或药物组合物可以进一步与一种或多种额外的降尿酸药物联用，在本专利技术的一些实施方式中，所述额外的降尿酸药物选自下组：黄嘌呤氧化酶抑制剂、排尿酸剂、尿酸盐转运体
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1抑制剂、尿酸酶和抑制素。在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述额外的降尿酸药物选自下组：别嘌醇、非布司他、雷西纳德、苯溴马隆、罗氟斯特、阿普斯特、碳酸氢钠、枸橼酸氢钾钠、枸橼酸钾钠、非甾体抗炎药、糖皮质激素和秋水仙碱。
[0040]术语“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体，也包括顺反异构体和互变异构体等。
[0041]术语“药学上可接受的”是指在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
[0042]术语“盐”是指化合物或其立体异构体，与无机酸、有机酸或碱形成的酸式或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物制备过程中经分离和纯化制得，也可以是通过将上述化合物或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本专利技术中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐等。
[0043]本专利技术所述的“前药”表示体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、其立体异构体、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物：其中，R1、R2分别独立选自氢、卤素、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素取代的C1～C4烷基、卤素取代的C1～C4烷氧基；R3独立选自R4、R5分别独立选自氢、卤素、C1～C4烷基；A选自C、N、S；且当R3为时，R1和R2不同时为氢。2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，其特征在于：R1、R2分别独立选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代丁氧基。3.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，其特征在于：R3独立选自独立选自且当R3为时，R1和R2不同时为氢。4.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，其特征在于，所述化合物选自：
5.制备如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：庞建新，陈建军，赵泽安，刘进，吴婷，田元新，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：