使用PD-1拮抗剂、ILT4拮抗剂和乐伐替尼或盐的组合癌症治疗制造技术

本文提供了治疗癌症(例如RCC)的方法，其包括向有此需要的人患者施用：(a)PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用PD
‑
1拮抗剂、ILT4拮抗剂和乐伐替尼或盐的组合癌症治疗
[0001]相关申请的交叉引用本申请要求于2020年1月2日提交的美国临时申请号62/956,469的优先权利益，所述美国临时申请的公开内容通过引用以其整体并入。
[0002]I.
本文提供了使用以下的组合来治疗癌症(例如，肾细胞癌(RCC))的方法：(a) 程序性死亡1蛋白(PD
‑
1)拮抗剂，(b) 免疫球蛋白样转录物4 (ILT4)拮抗剂，以及(c) 由式(I)表示的4
‑
[3
‑
氯
‑4‑
(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]‑7‑
甲氧基
‑6‑
喹啉甲酰胺(乐伐替尼)或其药学上可接受的盐，。
[0003]II. 专利技术背景PPD
‑
1被认为是免疫调节和维持外周耐受中的重要角色。靶向PD
‑
1或其配体(例如，PD
‑
L1)的免疫检查点疗法已导致多种人癌症类型中的临床应答的突破性改善(Brahmer等人, N Engl J Med, 366: 2455
‑
2465 (2012); Garon等人, N Engl J Med, 372:2018
‑
2028 (2015); Hamid等人, N Engl J Med, 369:134
‑
144 (2013); Robert等人, Lancet, 384:1109
‑
1117 (2014); Robert等人, N Engl J Med, 372: 2521
‑
2532 (2015); Robert等人, N Engl J Med, 372:320
‑
330 (2015); Topalian等人, N Engl J Med, 366:2443
‑
2454 (2012); Topalian等人, J Clin Oncol, 32:1020
‑
1030 (2014); Wolchok等人, N Engl J Med, 369:122
‑
133 (2013))。靶向PD
‑
1轴的免疫疗法包括针对PD
‑
1受体的单克隆抗体(例如，KEYTRUDA
® (派姆单抗), Merck and Co., Inc., Kenilworth, NJ; OPDIVO
® (纳武单抗), Bristol
‑
Myers Squibb Company, Princeton, NJ)和结合PD
‑
L1配体的那些(例如，TECENTRIQ
® (阿特珠单抗), Genentech, San Francisco, CA)。
[0004]肿瘤细胞用来逃避先天和获得性免疫应答的另一种常用策略与人白细胞抗原(HLA)
‑
G的异常表达相关(Curigliano等人Clin Cancer Res. 2013和Gonzalez等人Crit Rev Clin Lab Sci. 2012)。HLA
‑
G可以通过受体结合和/或通过胞啃作用(trogocytosis)和趋化性的削弱而直接抑制免疫细胞功能(Morandi等人，Cytokine Growth Factor Review.2014和Lin等人，Mol Med.2015)。转基因小鼠模型中抗体介导的HLA
‑
G功能的阻断已显示抑制肿瘤进展并阻断髓源性抑制细胞(MDSC)的扩增(Loumange等人. Int J Cancer. 2014., Lin等人Hum Immunol. 2013., 和Agaugue等人. Blood. 2011)。HLA
‑
G与ILT4的结合可以直接抑制单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞的功能，因此削弱先天免疫抗肿瘤应答。因此，预测ILT4阻断减轻肿瘤微环境中耐受原性骨髓细胞的抑制，并且这已得到实验证据的支持(Chen等人, J. Clin. Invest. 2018, 128(12):5647
‑
5662)。
[0005]酪氨酸激酶参与生长因子信号传导的调节，并且因此是癌症治疗的重要靶标。乐伐替尼是多重RTK (多RTK)抑制剂，其选择性地抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR1 (FLT1)、VEGFR2 (KDR)和VEGFR3 (FLT4))，以及成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1、2、3和4的激酶活性，还有参与肿瘤增殖的其它促血管生成和致癌途径相关的RTK (包括血小板衍生生长因子(PDGF)受体PDGFRα；KIT；和RET原癌基因(RET))。特别地，如通过X射线晶体结构分析确认的，乐伐替尼对VEGFR2具有新的结合模式(V型)，并且根据动力学分析显示出激酶活性的快速和有力的抑制。
[0006]已提出如果与其它批准的或实验性癌症疗法(例如放射、手术、化学治疗剂、靶向疗法、抑制在肿瘤中失调的其它信号传导途径的药剂和其它免疫增强剂)组合施用，则抗PD
‑
1或抗PD
‑
L1拮抗性抗体的功效可能得到增强。然而，关于与抗PD
‑
1或抗PD
‑
L1抗体组合的哪种药剂可能是有效的，或者在哪些患者中组合可能增强治疗的功效，不存在明确的指南。因此，本领域存在关于可以生成针对癌症的强免疫应答的高功效治疗组合的未满足需求。
[0007]III.
技术实现思路
本公开内容提供了使用以下的组合来治疗癌症(例如RCC)的方法：PD
‑
1拮抗剂、ILT4拮抗剂、以及由式(I)表示的4
‑
[3
‑
氯
‑4‑
(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]‑7‑
甲氧基
‑6‑
喹啉甲酰胺(乐伐替尼)或其药学上可接受的盐，。
[0008]本公开内容进一步提供了试剂盒，其包括PD
‑
1拮抗剂、ILT4拮抗剂、以及由式(I)表示的4
‑
[3
‑
氯
‑4‑
(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]‑7‑
甲氧基
‑6‑
喹啉甲酰胺(乐伐替尼)或其药学上可接受的盐，。
[0009]本文还提供了治疗组合用于治疗癌症(例如RCC)的用途，并且该治疗组合包括PD
‑
1拮抗剂、ILT4拮抗剂、以及由式(I)表示的4
‑
[3
‑
氯
‑4‑
(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]‑7‑
甲氧基
‑6‑
喹啉甲酰胺(乐伐替尼)或其药学上可接受的盐，
。
[0010]在一个方面，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：(a) PD
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：(a) PD
‑
1拮抗剂；(b) ILT4拮抗剂；和(c) 由式(I)表示的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，。2.权利要求1的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、肾细胞癌(RCC)、肝细胞癌和黑色素瘤。3.权利要求2的方法，其中所述癌症是RCC。4.权利要求3的方法，其中所述RCC是晚期RCC。5.权利要求3的方法，其中所述RCC是转移性RCC。6.一种试剂盒，其包含：(a) PD
‑
1拮抗剂；(b) ILT4拮抗剂；和(c) 由式(I)表示的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，。7.权利要求6的试剂盒，其进一步包含用于向人患者施用PD
‑
1拮抗剂、ILT4拮抗剂以及由式(I)表示的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的说明书，。8.治疗组合用于治疗人患者中的癌症的用途，其中所述治疗组合包含：(a) PD
‑
1拮抗剂；(b) ILT4拮抗剂；和(c)由式(I)表示的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，
。9.权利要求8的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、肾细胞癌(RCC)、肝细胞癌和黑色素瘤。10.权利要求9的用途，其中所述癌症是RCC。11.权利要求10的用途，其中所述RCC是晚期RCC。12.权利要求10的用途，其中所述RCC是转移性RCC。13.权利要求1
‑
12中任一项的方法、试剂盒或用途，其中所述PD
‑
1拮抗剂是抗人PD
‑
1单克隆抗体或其抗原结合片段。14.权利要求1
‑
12中任一项的方法、试剂盒或用途，其中所述PD
‑
1拮抗剂是抗人PD
‑
L1单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗人PD
‑
L1单克隆抗体不是阿替利珠单抗。15.权利要求13的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD
‑
1单克隆抗体是人源化抗体。16.权利要求13的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD
‑
1单克隆抗体是人抗体。17.权利要求1
‑
12中任一项的方法、试剂盒或用途，其中所述ILT4拮抗剂是抗人ILT4单克隆抗体或其抗原结合片段。18.权利要求17的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人ILT4单克隆抗体是人源化抗体。19.权利要求17的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人ILT4单克隆抗体是人抗体。20.权利要求13的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD
‑
1单克隆抗体是派姆单抗。21.权利要求13的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD
‑
1单克隆抗体是纳武单抗。22.权利要求13的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD
‑
1单克隆抗体是西米普利单抗。23.权利要求17的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人ILT4单克隆抗体包含：V
L CDR1、V
L CDR2和V
L CDR3，其包含分别如SEQ ID NO:1、2和3中所示的氨基酸序列，以及V
H CDR1、V
H CDR2和V
H CDR3，其包含分别如SEQ ID NO:6、7和8中所示的氨基酸序列。24.权利要求17的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人ILT4单克隆抗体包含：包含如SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的V
L
区和包含如SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列的V
H
区。25.权利要求17的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人ILT4单克隆抗体包含轻链和重链，所述轻链包含如SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列或由其组成，所述重链包含如SEQ ID NO: 10中所示的氨基酸序列或由其组成。26.权利要求1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：卫材Ramp，amp，D管理有限公司，
类型：发明
国别省市：