含哌嗪酸的环肽化合物、其生产方法及其用途技术

提供一种含有哌嗪酸的新肽化合物及其立体异构体、溶剂化物或药用盐，其生产方法以及其用途。该肽化合物及其立体异构体、溶剂化物或药用盐示出抗癌活性、抗转移活性以及抑制耐药性肿瘤生长的活性，因此可用于预防或治疗各类癌症或癌症转移。类癌症或癌症转移。类癌症或癌症转移。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含哌嗪酸的环肽化合物、其生产方法及其用途


[0001]本公开涉及一种含哌嗪酸(六氢哒嗪
‑3‑
羧酸，piperazic acid)的环肽化合物、其生产方法及其抗癌用途。

技术介绍

[0002]大肠癌(结肠直肠癌，colon cancer)是在大肠粘膜上因身体老化产生的息肉长期得不到治疗而出现恶化，进而引起溃疡和出血的一种疾病。在所有癌症发病率中大肠癌排第二位，目前由于饮食习惯的逐渐西化以及营养状况的改善，其在韩国的发病率也在迅速提高。但是，通常用于大肠癌治疗的抗癌药物伊立替康(Irinotecan)、5
‑
氟尿嘧啶(5
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fluorouracil；5
‑
FU)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、卡培他滨(Capecitabine)等不仅会引起抑制骨髓、神经毒性、腹泻等严重的副作用，还会因长期用于治疗而出现耐药性。近年来使用鸡尾酒疗法，即，组合现有用于大肠癌治疗的抗癌药物后施用，但是这种抗癌疗法也会引起严重的副作用，并且在长期用于治疗或癌症复发时出现耐药性，因而其使用有限。因此，对具有新机制的大肠癌治疗药物的需求日益提高。
[0003]哌嗪酸(piperazic acid)的母核是一种由作为前体的L
‑
鸟氨酸(ornithine)生物合成的稀有氨基酸。哌嗪酸于1959年被首次发现后，一直在各种天然物质衍生的肽中被发现(Nat.Prod.Rep.2019,vol.36,no.12,pp.1628
‑
1653)。
[0004]因此，需要寻找包括哌嗪酸母核且抗癌效果优异的新化合物。

技术实现思路

[0005]专利技术目的
[0006]提供一种包括哌嗪酸母核的肽化合物、其立体异构体、溶剂化物或药用盐。
[0007]提供一种细菌，其用于生产包括哌嗪酸母核的肽化合物、该肽化合物的立体异构体、溶剂化物或药用盐。
[0008]提供一种生产方法，其用于生产包括哌嗪酸母核的肽化合物、该肽化合物的立体异构体、溶剂化物或药用盐。
[0009]提供一种药物组合物，其用于预防或治疗癌症或癌症转移，其包括：包括哌嗪酸母核的肽化合物，该肽化合物的立体异构体、溶剂化物或药用盐。
[0010]提供一种用于预防或治疗癌症或癌症转移的方法，其利用包括哌嗪酸母核的肽化合物、该肽化合物的立体异构体、溶剂化物或药用盐，所述肽化合物包括哌嗪酸母核。
[0011]技术方案
[0012]提供一种由化学式1表示的肽化合物、其立体异构体、溶剂化物或药用盐。
[0013][化学式1][0014][0015]在所述化学式1中，Y可以是哌嗪酸(piperazic acid)。哌嗪酸也被称为六氢哒嗪
‑3‑
羧酸(Hexahydropyridazine
‑3‑
carboxylic acid)。所述哌嗪酸的羧基可以通过肽键连接到另一个氨基酸。所述哌嗪酸的哌嗪环可以通过肽键连接到另一个氨基酸。在所述化学式1中，X1可以是选自由丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)以及酪氨酸(Tyr)所组成的组中的氨基酸。在所述氨基酸的肽键中，N可以未被取代或者被C1至C
20
烷基取代。所述C1至C
20
烷基可以是例如甲基。所述X1可以是Ser或者Ser的肽键中N被甲基所取代的N
‑
甲基
‑
Ser。
[0016]在所述化学式1中，X2可以是选自由亮氨酸(Leu)、甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)以及蛋氨酸(Met)所组成的组中的氨基酸。所述X2可以是亮氨酸(Leu)。
[0017]在所述化学式1中，X3可以是苯丙氨酸(Phe)或色氨酸(Trp)的氨基酸。在所述氨基酸的肽键中的N可以未被取代或者被C1至C
20
烷基所取代。所述C1至C
20
烷基可以是例如甲基。所述X3可以是Phe或者Phe的肽键中的N被甲基所取代的N
‑
甲基
‑
Phe。
[0018]在所述化学式1中，X4可以是选自由丙氨酸(Ala)、甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)以及蛋氨酸(Met)所组成的组中的氨基酸。所述X4可以是Ala。
[0019]在所述化学式1中，X5可以是选自由缬氨酸(Val)、甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)以及蛋氨酸(Met)所组成的组中的氨基酸。在所述氨基酸的肽键中，N可以未被取代或者被C1至C
20
烷基所取代。所述C1至C
20
烷基可以是例如甲基。所述X5可以是Val或者Val的肽键中N被甲基所取代的N
‑
甲基
‑
Val。
[0020]在所述化学式1中，X6可以是β
‑
氨基酸或天冬氨酸(Asp)。β
‑
氨基酸是羧基和氨基之间夹入一个碳的化合物，是指β碳(βcarbon)上的氨基连接至羧基的氨基酸。所述β
‑
氨基酸可以是β
‑
Ala或β
‑
Leu。β
‑
Ala可以通过天冬氨酸1
‑
脱羧酶(aspartate 1
‑
decarboxylase)从天冬氨酸生物合成。
[0021]在所述化学式1中，X7可以是选自由丙氨酸(Ala)、甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)以及蛋氨酸(Met)所组成的组中的氨基酸。在所述氨基酸的肽键中，N可以未被取代或者被C1至C
20
烷基所取代。所述C1至C
20
烷基可以是例如甲基。所述X7可以是Ala或者Ala的肽键中N被甲基所取代的N
‑
甲基
‑
Ala。
[0022]在所述化学式1中，X8可以是选自由异亮氨酸(Ile)、缬氨酸(Val)、甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、亮氨酸(Leu)以及蛋氨酸(Met)所组成的组中的氨基酸。所述X8可以是Ile或Val。
[0023]在所述化学式1中，X9以是苯丙氨酸(Phe)或色氨酸(Trp)的氨基酸。在所述氨基酸的肽键中，N可以未被取代或者被C1至C
20
烷基所取代。所述C1至C
20
烷基可以是例如甲基。所述X9可以是Phe、Trp、Phe的肽键中N被甲基所取代的N
‑
甲基
‑
Phe，或者Trp的肽键中N被甲基所取代的N
‑
甲基
‑
Trp。
[0024]所述“未取代”或“取代”中的术语“取代”是指有机化合物中的一个或多个氢原子被另一个原子团取代而形成衍生物时，取代氢原子而被引入，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由以下化学式1表示的肽化合物、其立体异构体、溶剂化物或药用盐：[化学式1]在所述化学式1中，Y是哌嗪酸，X1是选自由Ser、Thr、Cys以及Tyr所组成的组中的氨基酸，并且氨基酸的肽键中N未被取代或者被C1至C
20
烷基所取代，X2是选自由Leu、Gly、Ala、Val、Ile以及Met所组成的组中的氨基酸，X3是Phe或Trp氨基酸，并且氨基酸的肽键中N未被取代或者被C1至C
20
烷基所取代，X4是选自由Ala、Gly、Val、Leu、Ile以及Met所组成的组中的氨基酸，X5是选自由Val、Gly、Ala、Leu、Ile以及Met所组成的组中的氨基酸，并且氨基酸的肽键中N未被取代或者被C1至C
20
烷基所取代，X6是β
‑
氨基酸或Asp，X7是选自由Ala、Gly、Val、Leu、Ile以及Met所组成的组中的氨基酸，并且氨基酸的肽键中N未被取代或者被C1至C
20
烷基所取代，X8是选自由Ile、Val、Gly、Ala、Leu以及Met所组成的组中的氨基酸，X9是Phe或Trp氨基酸，并且氨基酸的肽键中N未被取代或者被C1至C
20
烷基所取代。2.根据权利要求1所述的肽化合物、其立体异构体、溶剂化物或药用盐，其中，X1是Ser或N
‑
甲基
‑
Ser。3.根据权利要求1所述的肽化合物、其立体异构体、溶剂化物或药用盐，其中，X2是Leu。4.根据权利要求1所述的肽化合物、其立体异构体、溶剂化物或药用盐，其中，X3是Phe或N
‑
甲基
‑
Phe。5.根据权利要求1所述的肽化合物、其立体异构体、溶剂化物或药用盐，其中，X4是Ala。6.根据权利要求1所述的肽化合物、其立体异构体、溶剂化物或药用盐，其中，X5是Val或N
‑
甲基
‑
Val。7.根据权利要求1所述的肽化合物、其立体异构体、溶剂化物或药用盐，其中，X6是β
‑
A...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴东灿，申丹尼尔，李相国，卞雄燮，
申请(专利权)人：莫尔根生物有限公司，
类型：发明
国别省市：