一种7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种7

【技术实现步骤摘要】
一种7
‑
碘吡咯并[2,1
‑
F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，尤其是涉及一种7
‑
碘吡咯并[2,1
‑
F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的制备方法。

技术介绍

[0002]瑞德西韦(Remdesivir)是一种抗病毒药物，属于核苷类化合物。它是由吉利德科学公司开发的，用于治疗埃博拉病毒病和马尔堡病毒感染，后来也发现它对其它相关的病毒(如呼吸道合胞病毒、朱宁病毒、拉沙热病毒和MERS)显示出合理的抗病毒活性。可能有针对其他冠状病毒(例如SARS)的活性抑制作用和预防潜在的2019
‑
nCoV感染。由于新冠肺炎病毒与SARS和MERS等冠状病毒具有相似的结构，可以推测瑞德西韦对新冠肺炎病毒的作用靶点可能也同样有效。已有研究数据表明，瑞德西韦对新冠肺炎病毒有很好的抑制作用。
[0003]7‑
碘吡咯并[2,1
‑
F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺是一种重要的中间体，其结构是瑞德西韦的关键起始物料，其结构如下：
[0004][0005]目前已报道的大体合成工艺如下：
[0006][0007]其中本路线第五步，由吡咯并[2,1
‑
F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺、DMAC及碘(或NIS、碘化钾、氯化碘)合成7
‑
碘吡咯并[2,1r/>‑
F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺，是本合成路线的关键。目前中国专利报道的该步反应诸如以下：中国专利1、申请号202011136899.1一种4
‑
氨基
‑7‑
碘吡咯并[2,l
‑
F][l,2,4]三嗪的制备方法；2、申请号202010083523.2瑞德西韦关键中间体7
‑
卤代吡咯并[1,2
‑
F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的合成方法；3、申请号202110311620.7一种瑞德西韦中间体的制备方法及其应用。4、申请号202111180290.9一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法等等。以上报道的工艺不仅反应温度低、时间长，导致副反应多，产品中杂质大，收率低。且所用碘代物如碘、NIS、碘化钾、氯化碘等用量大，价格昂贵，基本占整个合成工艺成本的50％以上，且大多工艺中要用到碘化钠、碘化钾等催化剂，要用到过硫酸氢钾复合盐等氧化剂。碘代工艺生产方式采用传统的釜体间歇式反应，其加料、卸料、设备批清洁等处理时间
长，反应时间长，生产效率低，反应釜体积庞大，反应釜本身及其附属设备(比如锅炉等加热系统；冰机、液氮等降温系统)占用很大的厂房等。
[0008]切向流管式反应器是近年来一种新型反应器，设备本身的诸多优势逐渐应用于工业化生产；1、反应器具有容积小、比表面积大、单位容积的传热面积大，特别适用于热效应大的反应；2、由于反应物的分子在反应器内停留时间相等，所以在反应器内任何一个点上的反应物浓度和化学反应速率不随时间而变化；3、反应物在反应器内反应速度快、流速快，生产能力高。4、和釜式反应器相比，切向流管式反应器返混较小，在流速较低的情况下，其管内流体流型接近理想流体；5、切向流管式反应器不但适用于均相反应，也适用于非均相反应；6、设备本身及附属设备体积小，占用厂房面积小。
[0009]迄今为止，国内外尚未见利用切向流管式反应器的方式进行碘代反应制备7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的研究。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是提供一种7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的制备方法，与现有工艺相比，反应器能够实现快速搅拌、高效换热，该工艺具有进料均匀、反应精准控制、温度控制平稳、能耗低、缩短反应时间、安全连续方式生产、大大提高了生产效率等优点；且大大节省了辅料碘化剂及溶剂使用，杜绝了催化剂及氧化剂的使用，原料吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺在短时间内转化率、选择性较高，副反应少，产物纯度高，收率高。经济高效，适合工业化生产。
[0011]为更好的诠释本专利技术，采用的底物为吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺，采用的辅料为碘、DMAC、碳酸钠、亚硫酸钠等，采用的反应器为600ml型(腔体容积)切向流管式反应器，采用的有相关换热设备及进料计量泵，设备示意图见附图3；本专利技术提供的7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的连续流合成工艺包括原料的溶解降温、反应及后处理三部分；产物的分离可借助常规方法与设备进行；本专利技术所举实施实例使用的600ml型(腔体容积)切向流管式反应器为实验级别设备，并不影响本专利技术所诉的高生产效率的优点。
[0012]本专利技术的上述目的可以通过以下技术方案来实现：一种7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的制备方法，包括以下步骤：
[0013]S1：预先在溶解釜A中将一定比例的吡咯并[2,1
‑
F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺、DMAC降温搅拌溶解，记为主料A；预先在溶解釜B中将一定比例的碘、DMAC降温搅拌溶解，记为主料B；
[0014]S2：预先在反应釜C中配制碳酸钠/亚硫酸钠混合水溶液，搅拌备用；
[0015]S3：设定换热器温度
‑
2℃～2℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在0
±
2℃；
[0016]S4：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B连续打入反应器内进行反应；
[0017]S5：反应完成后，产物从出料口流出，经反应釜C还原稀释后，利用常规操作稀释、降温、过滤、干燥等过程进行后处理，得到7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺固体。
[0018]优选地，主料A中吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺与DMAC的质量比为1:3～5，溶解釜A中需降温搅拌溶解30min左右，保持温度0℃左右，釜内氮气置换2～3次。
[0019]优选地，主料B中碘与DMAC相对反应主原料吡咯并[2,1
‑
F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的质
量比为1:2：2～4，(即吡咯并[2,1
‑
F][1,2,4]三嗪
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用切向流管式反应器进行，所述反应器包括主进料口(1)、夹层(2)、电动搅拌机(3)、螺旋管(4)、搅拌柱(5)和产品出料口(6)；该反应器的温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为乙醇；该反应器采用内外双换热结构，中空缠绕管结构与外层夹套双重作用，所述制备方法包括以下步骤：S1：预先在溶解釜A中将吡咯并[2,1
‑
F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺、DMAC降温搅拌溶解，记为主料A；预先在溶解釜B中将碘、DMAC降温搅拌溶解，记为主料B；S2：预先在反应釜C中配制碳酸钠和亚硫酸钠的混合水溶液进行备用；S3：设定换热器温度
‑
2℃～2℃，启动换热器，对所述反应器的腔体进行降温，使腔体内温度稳定在0
±
2℃；S4：首先启动反应器搅拌，然后采用计量泵A和计量泵B分别将主料A和主料B连续打入反应器内进行反应；S5：反应完成后，产物从出料口流出，经反应釜C还原稀释后，依次进行降温、过滤和干燥过程，得到7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
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胺固体。2.根据权利要求1所述的7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的制备方法，其特征在于，所述主料A中吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺与DMAC的质量比为1:3～5。3.根据权利要求2所述的7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的制备方法，其特征在于，所述S1中溶解釜A中需降温搅拌溶解30min，保持温度0℃，釜内氮气置换2～3次。4.根据权利要求1所述的7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
‑4‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐华伟，黄燕鸽，孟栋梁，傅收，石艳彩，韩涛，魏利强，
申请(专利权)人：河南豫辰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：