一种咪喹莫特前药纳米粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于生物医药和分子生物学技术领域，具体涉及一种咪喹莫特前药纳米粒及其制备方法和应用。本发明专利技术利用化学手段掩蔽咪喹莫特的C4位氨基得到IMQ前体药物，该前体药物具有GSH敏感性，同时采用RAFT聚合技术对合成单体进行聚合，并对聚合物进行肿瘤靶向肽的修饰，最后通过自组装技术得到纳米级别的纳米粒递送体系。静脉注射后，该纳米体系较为稳定，由于缺乏GSH环境不会提前释放。经过肿瘤靶向肽的导向作用，该纳米体系聚集到肿瘤组织中。经过肿瘤细胞内吞后，肿瘤细胞内的高GSH水平促使该纳米体系的解体，然后释放出游离IMQ。游离IMQ通过激活树突状细胞增强T淋巴细胞在肿瘤微环境中的浸润，有利于IMQ安全有效递送。有利于IMQ安全有效递送。有利于IMQ安全有效递送。

【技术实现步骤摘要】
一种咪喹莫特前药纳米粒及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药和分子生物学
，具体涉及一种咪喹莫特前药纳米粒及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]本专利技术
技术介绍
中公开的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]Toll样受体(TLR)7/8小分子激动剂是抗原呈递细胞(APC)的有效激活剂，可通过吞噬作用直接杀死肿瘤细胞并增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的浸润；它们作为癌症免疫治疗的免疫调节剂被广泛研究和调查。其中，咪喹莫特类药物，已被美国食品药物监督管理局(FDA)批准用于局部基底细胞癌，且针对转移性黑色素瘤和局限性膀胱癌的试验也在进行中。然而，该类小分子激动剂无法控制的快速分布，在全身给药时经常引起剂量依赖性免疫相关不良反应，包括致命的严重细胞因子风暴，从而限制其临床应用。目前，已进行了各种尝试以实现位点特异性免疫激活，并避免其全身分布引起的不希望的系统性炎症。这些努力包括用脂质基序进行修饰、与生物/纳米材料共价共轭，以及通过疏水和静电相互作用将纳米颗粒物理捕获等。然而，这些策略并没有笼罩咪唑喹啉的生物活性至关重要C4位氨基。
[0004]小分子咪喹莫特类药物的生物药动学可通过聚合物
‑
药物结合物提高，这种聚合物
‑
药物结合物具有诸多优势，如增强溶解性、实现可控药物递送和提高药效等。化学聚合物
‑
药物结合不仅可以延长血液循环并增加肿瘤积聚，还可以避免全身毒性。一种流行的连接策略包括通过刺激响应接头将咪唑喹啉与脂质聚合物连接。而这种咪唑喹啉
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聚合物结合物是通过将咪唑喹啉连接到预制聚合物的主链上来实现的。

技术实现思路

[0005]针对现有技术中的不足，本专利技术的目的在于提供一种咪喹莫特前药纳米粒及其制备方法和应用。本专利技术利用化学手段掩蔽掉咪喹莫特(IMQ)的C4位氨基得到IMQ前体药物HEDSMA
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IMQ(SS)，该前体药物具有GSH敏感性，同时采用RAFT聚合技术对合成单体进行聚合，并对聚合物进行肿瘤靶向肽(cRGD)的修饰，最后通过自组装技术对这些聚合物进行自组装得到纳米级别的纳米粒递送体系。静脉注射后，该纳米体系较为稳定，由于缺乏GSH环境不会提前释放。经过肿瘤靶向肽的导向作用，该纳米体系聚集到肿瘤组织中。经过肿瘤细胞内吞后，肿瘤细胞内的高GSH水平促使该纳米体系的解体，然后释放出游离的IMQ。游离的IMQ通过激活树突状细胞(DCs)进一步增强T淋巴细胞在肿瘤微环境中的浸润，非常有利于IMQ的安全有效递送。基于上述研究成果，从而完成本专利技术。
[0006]本专利技术的第一个方面，提供一种咪喹莫特前药纳米粒，所述咪喹莫特前药纳米粒由两亲性聚合物经自组装获得，所述两亲性聚合物还修饰有靶向肿瘤的靶头。
[0007]其中，所述两亲性聚合物是由聚(N,N
‑
二甲基丙烯酰胺)以及咪喹莫特前体聚合获
得；所述咪喹莫特前体具体为咪喹莫特掩蔽C4位氨基后获得。该咪喹莫特前体具有谷胱甘肽(GSH)敏感性，即只在高GSH环境中才可以释放出原型药物。
[0008]本专利技术的第二个方面，提供上述咪喹莫特前药纳米粒的制备方法，所述制备方法包括：合成亲水的聚合物聚(N,N
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二甲基丙烯酰胺)(pDMA)，然后在该亲水端的基础上进一步聚合咪喹莫特前体HEDSMA
‑
IMQ(SS)得到两亲性聚合物pDMA
‑
b
‑
pIMQ(SS)；再对聚合物尾端进行靶头修饰，并通过自组装技术对聚合物进行自组装即得。
[0009]本专利技术的第三个方面，提供上述咪喹莫特前药纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0010]本专利技术的第四个方面，提供一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物其活性成分包含上述纳米粒。
[0011]根据本专利技术，所述药物还包括至少一种药物非活性成分。
[0012]本专利技术的第五个方面，提供一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效剂量上述咪喹莫特前药纳米粒或药物。
[0013]上述一个或多个技术方案的有益技术效果：
[0014]上述技术方案提供一种咪喹莫特前药纳米粒及其制备方法和应用，本专利技术利用化学手段掩蔽掉IMQ的C4位氨基得到IMQ前体药物HEDSMA
‑
IMQ(SS)，该前体药物具有GSH敏感性，即只在高GSH环境中才可以释放出原型药物。为了将这些单体聚合起来得到聚合物，采用的RAFT的聚合技术对所合成的单体进行了聚合。首先合成了亲水的聚合物聚(N,N
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二甲基丙烯酰胺)(pDMA)，然后在该亲水端的基础上进一步聚合HEDSMA
‑
IMQ(SS)得到两亲性聚合物pDMA
‑
b
‑
pIMQ(SS)。接下来，对聚合物尾端进行了肿瘤靶向肽(cRGD)的修饰，赋予聚合物以肿瘤组织靶向性能。最后通过自组装技术对这些聚合物进行自组装得到纳米级别的纳米粒递送体系。
[0015]经静脉注射后，该纳米体系较为稳定，由于缺乏GSH环境不会提前释放。经过肿瘤靶向肽的导向作用，该纳米体系聚集到肿瘤组织中。经过肿瘤细胞内吞后，肿瘤细胞内的高GSH水平促使该纳米体系的解体，然后释放出游离的IMQ。游离的IMQ通过激活树突状细胞(DCs)进一步增强T淋巴细胞在肿瘤微环境中的浸润。上述技术方案为IMQ的安全有效递送提供了有前景的平台，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
[0016]构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。
[0017]图1为本专利技术实施例中HEDSMA
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IMQ和HEDCMA
‑
IMQ的合成；
[0018]图2为本专利技术实施例中HEDSMA核磁结果；
[0019]图3为本专利技术实施例中HEDSMA
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IMQ核磁结果；
[0020]图4为本专利技术实施例中HEDCMA核磁结果；
[0021]图5为本专利技术实施例中HEDCMA
‑
IMQ核磁结果；
[0022]图6为本专利技术实施例中聚合物的合成和修饰；
[0023]图7为本专利技术实施例中pDMA的核磁结果；
[0024]图8为本专利技术实施例中pDMA
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b
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pIMQ(SS)的核磁结果；
[0025]图9为本专利技术实施例中c
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RGD
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pDMA
‑
b
‑
pIMQ(SS)的核磁结果；
[0026]图10为本专利技术实施例中pDMA
‑
b
‑
pIMQ(CC)的核磁结果；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种咪喹莫特前药纳米粒，其特征在于，所述咪喹莫特前药纳米粒由两亲性聚合物经自组装获得，所述两亲性聚合物还修饰有靶向肿瘤的靶头；其中，所述两亲性聚合物是由聚(N,N
‑
二甲基丙烯酰胺)以及咪喹莫特前体聚合获得；所述咪喹莫特前体具体为咪喹莫特掩蔽C4位氨基后获得。2.如权利要求1所述的咪喹莫特前药纳米粒，其特征在于，所述靶向肿瘤的靶头为肿瘤靶向肽，优选为cRGD。3.权利要求1或2所述咪喹莫特前药纳米粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：合成亲水的聚合物聚(N,N
‑
二甲基丙烯酰胺)，然后在该亲水端的基础上进一步聚合咪喹莫特前体HEDSMA
‑
IMQ(SS)得到两亲性聚合物pDMA
‑
b
‑
pIMQ(SS)；再对聚合物尾端进行靶头修饰，并通过自组装技术对聚合物进行自组装即得。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述两亲性聚合物pDMA
‑
b
‑
pIMQ(SS)的合成方法包括：将咪喹莫特前体HEDSMA
‑
IMQ(SS)、聚(N,N
‑
二甲基丙烯酰胺)和偶氮二异丁腈溶于二氧六环中并进行2
‑
3次冻融，然后进行加热反应过夜，产物经冷乙醚沉淀纯化后即得；所述咪喹莫特前体HEDSMA
‑
IMQ(SS)、聚(N,N
‑
二甲基丙烯酰胺)和偶氮二异丁腈的摩尔比为0.1
‑
1:0.01
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0.05:0.001
‑
0.01，优选为0.55:0.02:0.00548；优选的，所述加热反应采用油浴加热方式进行，具体加热温度控制为70
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90℃，优选为80℃。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，对聚合物尾端进行靶头修饰具体方法包括：采用EDC和NHS激活两亲性聚合物pDMA
‑
b
‑
pIMQ(SS)，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张志岳，郝燕云，李慧，葛孝艳，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：