一种新型Nrf2激活剂及用途制造技术

本发明专利技术提供一种式I的化合物或其药学上可接受的盐作为Nrf2激活剂的应用，其中，m独立地选自0～4中的整数，R1和R2独立地选自氢、羟基、卤素、C1‑3烷基、被卤素取代的C1‑3烷基或C1‑3烷氧基。所述Nrf2激活剂用于制备治疗和/或预防由Keap1

【技术实现步骤摘要】
diseases.Nat Rev Drug Discov,2019,18(4):295
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317.)。
[0006]OS也是多种生殖系统疾病的发病机制，卵泡异常发育、卵巢早衰及不孕症等均与ROS的过量产生有关(Lu,J；Wang,Z；Cao,J；Chen,Y；Dong,Y.A novel and compact review on the role of oxidative stress in female reproduction.Reproductive Biology and Endocrinology.2018,16:80)。Keap1
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Nrf2/ARE信号通路参与调控生殖系统的氧化还原平衡，可以作为防治生殖系统疾病的一个潜在靶点来发挥积极作用(马玉聪，杨爱敏，张拴成，杜惠兰.核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件信号通路在生殖系统中的研究进展.中华生殖与避孕杂志.2021,41(12):1154
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1159.)。
[0007]卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是指月经初潮年龄正常或延迟、第二性征发育正常的女性，在40岁之前出现围绝经期综合征等症状，持续6个月以上闭经，生殖器官萎缩，性功能降低甚至不孕的一种妇科内分泌性疾病。卵巢早衰发病率日益增高，已经成为严重危害女性身心健康的疾病。近年来研究显示，无论从组织水平、分子水平，还是基因水平引起卵巢早衰，都伴有卵巢颗粒细胞的凋亡，这也说明了颗粒细胞的凋亡与卵巢早衰有着直接的关系(Massin,N.；Meduri,G.；Bachelot,A.，et al.Evaluation of different markers of the ovarian reserve in patients presenting with premature ovarian failure.Mol Cell Endocrinol.2008,282(1
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2):95
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100.；叶娜，董晓英，李冬华.卵巢早衰的颗粒细胞凋亡机制研究进展.首都医科大学学报,2014,35(3):379
‑
383.)。
[0008]卵巢颗粒细胞包绕在卵母细胞周围，为卵母细胞的生长发育提供营养和成熟因子，并通过自身的抗氧化体系保护卵母细胞免受氧化应激的损伤。Nrf2蛋白作为抗氧化的关键因子，主要在次级卵泡和窦卵泡的卵巢颗粒细胞和卵母细胞中表达，而在初级卵泡和始基卵泡中表达较少。Nrf2在生育期小鼠卵巢组织中的表达量最高，而在幼龄期和绝育期的卵巢组织中表达量偏低，推测Nrf2与卵巢储备具有相关性，有保护卵巢储备功能的作用(陈菁,卢晓声,吕杰强.不同周龄小鼠卵巢中Nrf2蛋白的表达和定位.中国妇幼保健,2017,32(22):5722
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5724.)。
[0009]目前，有不少关于Nrf2激活剂改善卵巢储备能力的研究。番茄红素和糖原合成酶激酶
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3可通过上调Nrf2来促进其下游抗氧化酶SOD、GSH的表达来发挥抗氧化作用，改善老龄和化疗造成的卵巢功能低下(Liu,X.T.；Lin,X.；Zhang,S.Y.,et al.Lycopene ameliorates oxidative stress in the aging chicken ovary via activation of Nrf2/HO
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1pathway.Aging,2018,10(8):2016
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2036；Niringiyumukiza,J.D.；Cai,H.C.；Chen,L.,et al.Protective properties of glycogen synthase kinase
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3inhibition against doxorubicin
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induced oxidative damage to mouse ovarian reserve.Biomed Pharmacother,2019,116:108963.)。另外，用于治疗MS的Nrf2激活剂DMF也被证实对小鼠卵巢具保护作用(Akino,N.；Wada
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Hiraike,O.；Isono,W.,et al.Activation of Nrf2/Keap1 pathway by oral Dimethylfumarate administration alleviates oxidative stress and age
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associated infertility might be delayed in the mouse ovary.Reprod Biol Endocrinol,2019,17(1):23.)。人胎盘间充质干细胞分泌的表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)可提高卵巢早衰小鼠的原始卵泡、次级卵泡及窦卵泡数目，其机制与EGF上调Nrf2/HO
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1的表达相关。这些药物及干细胞研究有望在提高卵巢储备
能力、改善妊娠结局方面发挥重要作用。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供如下式I的化合物或其药学上可接受的盐作为Nrf2激活剂的应用，其中：m独立地选自0～4中的整数，优选2或3；R1和R2独立地选自氢、羟基、卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、被卤素取代的C1‑3烷基或被卤素取代的C1‑3烷氧基；优选地，R1选自羟基、卤素、或C1‑3烷氧基。
[0011]在本专利技术中，所述Nrf2激活剂用于制备治疗和/或预防由Keap1
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Nrf2/ARE信号通路介导和/或氧化应激介导的疾病的药物。优选地，所述疾病选自缩性侧索硬化症、弗里德里希共济失调、多发性硬化症、中风、卵泡异常发育、卵巢早衰和不孕症。
[0012]本专利技术的Nrf2激活剂对氧化应激(OS)介导的神经元损伤具有良好保护作用，能有效抑制过氧化氢诱导的神经细胞凋亡；恢复线粒体膜电位；抑制caspase
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3活化；降低ROS水平；提高谷胱甘肽含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性。另外，本专利技术的Nrf2激活剂对卵巢颗粒细胞也有显著保护效应。
附图说明
[0013]图1示出在H2O2诱导的人SH
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SY5Y神经细胞损伤模型中，化合物Mep
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S调控Keap1
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Nrf2/ARE信号通路机制，其中a表示SH
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SY5Y细胞中HO
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1、NQO
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1、Akt、phosphorylated Akt蛋白水平(条带图)，b表示SH
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SY5Y细胞中Keap1、细胞核和细胞浆内Nrf2蛋白水平(条带图)，c表示HO
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1蛋白水平(半定量图)，d表示NQO
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1蛋白水平(半定量图)，e表示phosph本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下式I的化合物或其药学上可接受的盐作为Nrf2激活剂的应用，其中：m独立地选自0～4中的整数；R1和R2独立地选自氢、羟基、卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、被卤素取代的C1‑3烷基或被卤素取代的C1‑3烷氧基。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述Nrf2激活剂用于制备治疗和/或预防由Keap1
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Nrf...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑伟，李娟，陈建兴，张婷，黄婷，陈良康，曹海敬，
申请(专利权)人：上海市生物医药技术研究院，
类型：发明
国别省市：