维尔斯麦尔反应连续化反应的装置及工艺和应用制造方法及图纸

本发明专利技术提供了一种维尔斯麦尔反应连续化反应的装置及工艺和应用。该维尔斯麦尔连续化反应的装置包括VR供料单元，用于提供VR试剂，VR供料单元包括卤化试剂供应装置和取代酰胺供料装置；底物供料单元用于提供底物；以及反应单元，VR供料单元与反应单元相连以向反应单元连续提供VR试剂，底物供料单元与反应单元相连，以向反应单元连续提供底物，反应单元用于使底物和VR试剂连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应得到产物体系，将将产物体系从反应单元中连续排出。本发明专利技术提供的连续化反应装置改善了传统一锅法反应风险高，产生大量副产物的技术问题，更有利于降低反应安全风险，简化产物的提纯工艺，进一步提高产物收率。进一步提高产物收率。进一步提高产物收率。

【技术实现步骤摘要】
维尔斯麦尔反应连续化反应的装置及工艺和应用


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体而言，涉及一种维尔斯麦尔反应连续化反应的装置及工艺和应用。

技术介绍

[0002]1927年，Vilsmeier等人首先用N,N
‑
二甲基甲酰胺和三氯氧磷对芳香胺进行甲酰化，构建芳基甲醛类衍生物，其中所用的DMF和POCl3反应生成的亚胺阳离子中间体被称为维尔斯麦尔试剂(Vilsmeier Reagent以下简称VR试剂)。VR试剂是由取代酰胺与卤化试剂组成的复合试剂。常用的酰胺一般为取代的烷基酰胺或者环状酰胺，例如DMF、MFA和NFA等。常用的卤化试剂有POCl3、SOCl2、PCl3、PCl5等，有时也用PCl5、P2O3Cl4或金属卤化物、酸酐等。
[0003]VR试剂用途很广，目前已经能制备出一些稳定存在的VR试剂。根据VR试剂结构特点，它在本质上可发生亲电反应和亲核取代这两类反应，因此它不仅可以使反应物发生酞化反应，而且可以发生氯化、氯化甲酞化、芳香化或脱水等反应，从而能够合成许多医药、农药及染料等方面非常有用的化合物。当前，VR试剂由于其反应迅速，区域选择性高等特点备受亲睐，但同时也存在一些不可避免的问题。现在一般采用VR试剂与底物通过一锅法进行反应，反应过程中放出大量的热量，产生很多副产物，导致反应过程风险高，产物的后处理工艺复杂以及收率低。
[0004]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0005]本专利技术的主要目的在于提供一种维尔斯麦尔反应连续化反应装置及工艺，以解决现有采用VR试剂与底物通过一锅法进行反应，反应过程中放出大量的热量，产生很多副产物，导致产物的后处理工艺复杂，收率低的问题。
[0006]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种维尔斯麦尔反应连续化反应装置，连续反应的装置包括：
[0007]VR供料单元，用于提供VR试剂，VR供料单元包括卤化试剂供料装置和取代酰胺供料装置，卤化试剂供料装置用于提供卤化试剂，取代酰胺供料装置用于提供取代酰胺；底物供料单元，用于提供底物；以及反应单元，VR供料单元与反应单元相连，以向反应单元连续提供底物，反应单元用于使底物和VR试剂连续进料混合进行连续化维尔斯麦尔反应得到产物体系，且将产物体系从反应单元中连续排出。
[0008]进一步地，连续化反应的装置还包括：第一混料装置，卤化试剂供料装置与第一混料装置相连以向第一混料装置连续提供卤化试剂；取代酰胺供料装置与第一混料装置相连以向第一混料装置连续提供卤化试剂；取代酰胺供料装置与第一混料装置相连以向第一混料连续提供取代酰胺；第一混料装置用于使取代酰胺和卤化试剂进行第一连续混合，该第一混料装置优选为第一盘管，优选第一盘管配置有第一控温单元；
[0009]进一步地，连续化反应的装置还包括第二混料装置，第一混料装置和第二混料装
置依次联通，第一混料装置和底物供料单元分别与第二混料装置相连以分别向第二混料装置连续提供取代酰胺、卤化试剂和底物，第二混料装置用于使取代酰胺、卤化试剂和底物进行第二连续混合；优选第二混料装置为第二盘管，优选第二盘管配置有第二控温单元；
[0010]更进一步地，卤化试剂供料装置、取代酰胺供料装置以及底物供料单元均与第一盘管的进口相连；或者卤化试剂供料装置和取代酰胺供料装置均与第一盘管的进口相连，底物供料单元的出口与第一盘管和第二盘管之间的连接管路相连，或者卤化试剂供料装置和取代酰胺供料装置均与第一盘管的进口相连，底物供料单元的出口与第二盘管和反应单元之间的连接管路相连。
[0011]进一步地，上述连续反应的装置还包括后处理单元，该后处理单元与反应单元相连，用于对反应单元中连续排出的产物体系依次进行连续化淬灭水解和提纯处理。
[0012]进一步地，后处理单元包括淬灭剂储罐。
[0013]进一步地，反应单元为第三盘管，优选第三盘管配置有第三控温单元。
[0014]为了实现上述目的，根据本专利技术的另一个方面，提供了一种维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，该连续化反应的工艺包括：将VR试剂和底物在上述第一方面提供的任一种连续化反应的装置中连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应，得到产物体系，且该产物体系从连续化反应的装置中连续排出。
[0015]进一步地，上述维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺包括：将取代酰胺和卤化试剂在第一混料装置中连续混合得到VR试剂，且VR试剂从第一混料装置中连续排出；该第一连续混合的温度优选为
‑
78～50℃，进一步优选为0～25℃；其中，取代酰胺的通式为RCONR1R2，R表示氢、C1～C5的直链或支链烃基、C6～C10的取代或未取代的苯基，R1和R2各自独立地表示 C1
‑
C5的直链或直链烃基、C6
‑
C10的取代或未取代的苯基；卤化试剂包括POCl3、SOCl2、COCl2、 PCl3、PCl5、PCl3/Cl2、P2O3Cl4、SO2Cl2、P2O3Cl、氯化铝、氯化锌或草酰氯中的至少一种。
[0016]进一步地，上述维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺还包括：将VR试剂与底物在第二混料装置中进行第二连续混合，得到VR试剂和底物的混合物，且VR试剂和底物的混合物从第二混料装置中连续排出，该第二连续混合的温度优选为
‑
78～20℃，进一步优选为0～10℃。
[0017]进一步地，上述维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺还包括产物体系的后处理步骤，后处理步骤包括：将产物体系依次进行连续化淬灭水解和提纯处理。
[0018]进一步地，采用淬灭剂对产物体系进行淬灭水解，该淬灭剂优选为醋酸钠的水溶液。
[0019]进一步地，采用结晶或萃取的方式进行上述提纯处理。
[0020]进一步地，上述连续化维尔斯麦尔反应的过程中，控制VR试剂向反应单元的进料速度为 0.5～50g/min，控制底物向反应单元的进料速度为0.5～30g/min，控制反应单元中的物料保留时间为1～200min。
[0021]进一步地，以底物的摩尔量计，VR试剂的用量为1～10当量。
[0022]进一步地，上述底物包括酮类化合物、吡咯类化合物或酰胺类化合物中的至少一种。
[0023]进一步地，酮类化合物包括环己酮和苯乙酮中的至少一种。
[0024]进一步地，吡咯化合物包括吡咯、二吡咯甲烷或1H
‑
吡咯
‑2‑
2羧酸甲酯中的至少一种。
[0025]进一步地，酰胺类化合物包括苯甲酰胺、2,6
‑
二氟苯甲酰胺、对氟苯甲酰胺或间甲基苯甲酰胺中的至少一种。
[0026]更以进一步地，底物为环己酮，VR试剂为三氯氧磷和DMF组成的复合试剂，以环己酮的摩尔量计，三氯氧磷用量为2.0～6.0当量，优选为3.0当量，DMF的用量为2～500当量，优选为8.0当量。或者，底物为苯乙酮，且VR试剂为三氯氧磷和DMF组成的复合试剂，以苯乙酮的摩尔本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，其特征在于，所述连续反应的装置包括：VR供料单元，用于提供VR试剂，所述VR供料单元包括卤化试剂供料装置(11)和取代酰胺供料装置(12)，所述卤化试剂供料装置(11)用于提供卤化试剂，所述取代酰胺供料装置(12)用于提供取代酰胺；底物供料单元(21)，用于提供底物；以及反应单元，所述VR供料单元与所述反应单元相连以向所述反应单元连续提供所述VR试剂，所述底物供料单元(21)与所述反应单元相连，以向所述反应单元连续提供所述底物，所述反应单元用于使所述底物和所述VR试剂连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应得到产物体系，且将所述产物体系从所述反应单元中连续排出。2.根据权利要求1所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，其特征在于，所述连续化反应的装置还包括：第一混料装置，所述卤化试剂供料装置(11)与所述第一混料装置相连以向所述第一混料装置连续提供所述卤化试剂；所述取代酰胺供料装置(12)与所述第一混料装置相连以向所述第一混料装置连续提供所述取代酰胺；所述第一混料装置用于使所述取代酰胺和所述卤化试剂进行第一连续混合；所述第一混料装置优选为第一盘管(13)，优选所述第一盘管(13)配置有第一控温单元；优选地，所述连续化反应的装置还包括第二混料装置，所述第一混料装置和所述第二混料装置依次连通，所述第一混料装置和所述底物供料单元(21)分别与所述第二混料装置相连以分别向所述第二混料装置连续提供取代酰胺、卤化试剂和底物，所述第二混料装置用于使取代酰胺、卤化试剂和底物进行第二连续混合；优选所述第二混料装置为第二盘管(31)，优选所述第二盘管(31)配置有第二控温单元；更优选地，所述卤化试剂供料装置(11)、所述取代酰胺供料装置(12)以及所述底物供料单元(21)均与所述第一盘管(13)的进口相连；或者所述卤化试剂供料装置(11)和所述取代酰胺供料装置(12)均与所述第一盘管(13)的进口相连，所述底物供料单元(21)的出口与所述第一盘管(13)和第二盘管(31)之间的连接管路相连；或者，所述卤化试剂供料装置(11)和所述取代酰胺供料装置(12)均与所述第一盘管(13)的进口相连，所述底物供料单元(21)的出口与所述第二盘管(31)和所述反应单元之间的连接管路相连。3.根据权利要求2所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，其特征在于，所述连续反应的装置还包括后处理单元，所述后处理单元与所述反应单元相连，用于对所述反应单元中连续排出的所述产物体系依次进行连续化淬灭水解和提纯处理；优选地，所述后处理单元包括淬灭剂储罐(41)。4.根据权利要求1至3任一项所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，其特征在于，所述反应单元为第三盘管(32)，优选所述第三盘管(32)配置有第三控温单元。5.一种维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述连续化反应的工艺包括：将VR试剂与底物在权利要求1至4中任一项所述的连续化反应的装置中连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应，得到产物体系，且所述产物体系从所述连续化反应的装置中连续排出。6.根据权利要求5所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述连续反应的工艺还包括：将取代酰胺和卤化试剂在所述第一混料装置中进行第一连续混合得到所述VR试剂，且所述VR试剂从所述第一混料装置中连续排出；所述第一连续混合的温度优选
为
‑
78～50℃，...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，王攀，汤平平，肖毅，李晋军，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，
类型：发明
国别省市：