一种1-甲基-4-（4-哌啶基）哌嗪盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种1

【技术实现步骤摘要】
一种1
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甲基
‑4‑
（4
‑
哌啶基）哌嗪盐酸盐的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种1
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甲基
‑4‑
(4
‑
哌啶基)哌嗪盐酸盐的合成方法。

技术介绍

[0002]1‑
甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪盐酸盐是吉利替尼以及很多在研新药的中间体，吉列替尼是一种FLT3酪氨酸激酶抑制剂，能够对携带FLT3
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ITD基因变异和FLT3酪氨酸激酶蛋白域基因变异的FLT3产生抑制作用，并且还能够在AML细胞系中抑制AXL受体的活性，是一种有效的、选择性FLT3口服抑制剂，靶向FTL3与Axl，获批用于携带FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者，用于治疗Chemicalbook携带FLT3基因突变的复发/难治性急性骨髓性白血病(AML)成人患者。
[0003]目前1
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甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪盐酸盐的主要合成方法是还原胺化反应，传统的还原胺化方法是用硼氢化钠或者三乙酰氧基硼氢化钠作为还原胺化的还原剂，但他们与底物反应剧烈，需要在低温或者超低温度下进行，操作相当不便，硼氢化钠或者三乙酰氧基硼氢化钠本身也具有一定危险性，而且价格昂贵，不利于工业化生产。鉴于此，本专利技术有必要研究一种 1
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甲基
‑4‑
(4
‑<br/>哌啶基)哌嗪盐酸盐的合成方法。

技术实现思路

[0004]为解决现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种操作工艺简单、能耗低、生产成本低廉的1
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甲基
‑4‑
(4
‑
哌啶基)哌嗪盐酸盐的合成方法。
[0005]为了实现上述目标，本专利技术采用如下的技术方案：
[0006]一种1
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甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪盐酸盐的合成方法，包括以下具体步骤：
[0007]S1、将N
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甲基哌嗪和N
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Boc
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哌啶
‑4‑
酮加入反应瓶中，分别加入溶剂A和碱，搅拌均匀，得到混合物；
[0008]S2、在混合物中分批加入还原剂，加热，保温反应一段时间后过滤除去不溶物，滤液蒸去溶剂A，再加水和溶剂B萃取出产物，蒸去溶剂B得到中间体化合物；
[0009]S3、将中间体化合物溶于甲醇中，滴加饱和氯化氢甲醇溶液，搅拌，过滤，得到1
‑
甲基
ꢀ‑4‑
(4
‑
哌啶基)哌嗪盐酸盐，反应方程式为：
[0010][0011]优选地，前述溶剂A和溶剂B为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲苯、二甲苯或水中的一种或几种。
[0012]优选地，前述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或三乙胺中的一种。
[0013]优选地，前述N
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Boc
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哌啶
‑4‑
酮、溶剂、碱和还原剂的重量比为1：(1～100)：(1～10)： (1～20)。
[0014]优选地，前述N
‑
甲基哌嗪和N
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Boc
‑
哌啶
‑4‑
酮的摩尔比为1:(0.8～5)。
[0015]优选地，前述N
‑
Boc
‑
哌啶
‑4‑
酮和氯化氢的摩尔比为1:(3～100)。
[0016]优选地，前述还原剂为连二亚硫酸钠。
[0017]优选地，前述保温反应温度为10～100℃。
[0018]一种用于制备1
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甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪盐酸盐的中间体化合物，具有以下结构式：
[0019][0020]本专利技术的有益之处在于：本专利技术所用的还原剂连二亚硫酸钠廉价易得，所用试剂均属于常规试剂，也无特殊反应条件，具有操作工艺简单、能耗低、生产成本低廉和适用范围广的优点，适合大规模制备。
附图说明
[0021]图1是本专利技术的反应方程式；
[0022]图2是本专利技术的N
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boc
‑1‑
甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪的核磁图谱；
[0023]图3是本专利技术的1
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甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪盐酸盐的核磁图谱。
具体实施方式
[0024]以下结合附图和具体实施例对本专利技术作具体的介绍。
[0025]实施例1
[0026]一种1
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甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪盐酸盐的合成方法，包括以下具体步骤：
[0027](1)N
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boc
‑1‑
甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪的合成：
[0028]在250ml四口烧瓶中加入50ml甲醇、2.77gN
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甲基哌嗪、5g N
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Boc
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哌啶
‑4‑
酮、50ml水， 2.6g碳酸钠，加热到40℃，分批加入8.2g连二亚硫酸钠(保险粉)，加完保温搅拌4h，冷却到20℃，过滤除去不溶物，滤液旋蒸去甲醇，剩余加入50ml二氯甲烷萃取出有机物，分液，有机相浓干得到5g棕色油状液体中间体化合物，反应方程式为：
[0029][0030](2)1
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甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪盐酸盐的合成：
[0031]在250毫升四口瓶中加入5g中间体化合物和50ml甲醇，室温滴加50ml饱和氯化氢甲醇溶液，滴完室温搅拌2小时，析出白色固体，过滤，无水甲醇洗涤滤饼，50℃烘干，得到 4.2g 1
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甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪盐酸盐，反应方程式为：
[0032][0033]实施例2
[0034]一种1
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甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪盐酸盐的合成方法，包括以下具体步骤：
[0035](1)N
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boc
‑1‑
甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪的合成：
[0036]在250ml四口烧瓶中加入50ml甲醇、9gN
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甲基哌嗪、15g N
‑
Boc
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哌啶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1
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甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下具体步骤：S1、将N
‑
甲基哌嗪和N
‑
Boc
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哌啶
‑4‑
酮加入反应瓶中，分别加入溶剂A和碱，搅拌均匀，得到混合物；S2、在混合物中分批加入还原剂，加热，保温反应一段时间后过滤除去不溶物，滤液蒸去溶剂A，再加水和溶剂B萃取出产物，蒸去溶剂B得到中间体化合物；S3、将中间体化合物溶于甲醇中，滴加饱和氯化氢甲醇溶液，搅拌，过滤，得到1
‑
甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪盐酸盐，反应方程式为：2.根据权利要求1所述的一种1
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甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述溶剂A和溶剂B均为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲苯、二甲苯或水中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的一种1
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甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或三乙胺中的一种。4.根据权利要求1所述的一种1
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甲基
‑4‑
(4
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哌啶基)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：何佳，丁尊良，任小东，樊天生，黎文辉，叶山海，
申请(专利权)人：浙江海昇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：