一种乏氧敏感的纳米材料及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种乏氧敏感的纳米材料及其制备方法和应用，所述纳米材料是含有偶氮苯基的原料、可溶性骨架高分子以及多酚化合物在溶剂中反应后得到。所述含有偶氮苯基的原料包括4,4

【技术实现步骤摘要】
一种乏氧敏感的纳米材料及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于高分子药物载体
，具体是涉及一种乏氧敏感的纳米材料及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肿瘤微环境具有乏氧、pH低、存在炎症反应和免疫抑制的特点。其中，乏氧是所有实体瘤的共性，以肿瘤的中心向外，缺氧的程度逐渐减弱。研究表明，瘤内缺氧主要通过缺氧诱导因子(HIF
‑
1α)信号通路来产生后续的生物学反应。缺氧诱导HIF
‑
1α高表达，并与程序性死亡配体(PD
‑
L1)启动子的HRE结合，上调骨髓来源免疫抑制细胞(MDSC)表面PD
‑
L1的表达，从而导致肿瘤微环境的异常，影响机体抗肿瘤免疫反应，最终难以有效杀伤肿瘤细胞。
[0003]临床上目前已有很多药物可以起到有效杀伤肿瘤细胞的作用，但是由于已有的药物同时也会对正常细胞产生损伤，因而会引起严重的副作用。纳米靶向载药系统具有小尺寸效应、表面效应等特点，纳米载药系统可通过实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)将药物靶向输送到肿瘤部位，从而进一步提高药物在病变部位的浓度，并减少药物对正常组织的毒副作用，显示出比游离药物更大的应用优势。目前临床上投入使用的脂质体材料通过亲疏水原理将相应药物包裹在脂质体内，旨在提高药物的稳定性和体内生物利用度。但是传统的脂质体剂型仍旧存在着包封率低、稳定性差和利用率低的缺点，从而限制了其药效。另一方面，肿瘤组织的高度异质性及复杂的生理屏障严重限制了纳米材料进入肿瘤的深度，从而无法杀伤深处的肿瘤，进而影响其治疗效果。

技术实现思路

[0004]本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的问题之一。为此本专利技术提出一种乏氧敏感的纳米材料及其制备方法和应用，本专利技术中通过酰胺反应将偶氮苯基和mPEG以及多巴胺连接起来制备了一种纳米材料，所述纳米材料中多巴胺中的酚羟基可以通过具有配位能力的金属离子与含有羧基或酚羟基的药物连接，mPEG可以增加纳米材料的水溶性以及延长纳米材料在体内的循环时间；偶氮基团中的氮氮双键在乏氧的条件下会发生断裂，使得负载药物的纳米材料到达肿瘤深处时发生解离，从而将药物释放，提高了药物在肿瘤深处的浓度，从而起到有效杀伤肿瘤细胞，达到治疗的效果。
[0005]本专利技术的第一方面，提供了一种纳米材料的制备方法，所述纳米材料通过将含有偶氮苯基的原料和可溶性骨架高分子以及多酚化合物在溶剂中反应后得到。
[0006]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述含有偶氮苯基的原料包括4,4
’‑
二羧酸偶氮苯、4
‑
羧基
‑4’‑
氨基偶氮苯、3,3
’
5,5
’‑
四羧酸偶氮苯中的任意一种。
[0007]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述可溶性骨架高分子包括mPEG
‑
NH2、mPEG
‑
COOH中的任意一种。
[0008]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述多酚化合物包括多巴胺、6
‑
羟基多巴胺中
的任意一种。
[0009]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述溶剂包括吡啶、氯仿、二甲基亚砜中的任意一种。
[0010]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述含有偶氮苯基的原料需经过催化剂活化。
[0011]在本专利技术的一些更优选实施方式中，所述活化的方法为将含有偶氮苯基的原料和催化剂在溶剂中混合。
[0012]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述催化剂包括N
‑
羟基琥珀酰亚胺、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、4
‑
二甲氨基吡啶。
[0013]在本专利技术的一些优选实施方式中，含有偶氮苯基的原料和可溶性骨架高分子以及多酚化合物在溶剂中反应后需要进行纯化。
[0014]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述纯化的方法包括透析纯化。
[0015]在本专利技术的一些更优选实施方式中，所述透析纯化使用1500Da～2500Da的透析袋。
[0016]在本专利技术的一些优选实施方式中，含有偶氮苯基的原料和可溶性骨架高分子以及多酚化合物在溶剂中反应后还需要进行干燥。
[0017]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述干燥的方法包括冷冻干燥。
[0018]在本专利技术的一些更优选实施方式中，所述冷冻干燥的温度为
‑
40℃～
‑
70℃。
[0019]在本专利技术的一些更优选实施方式中，所述冷冻干燥的时间为20～30h。
[0020]本专利技术的第二方面，提供了一种由本专利技术第一方面所述的制备方法制备得到的纳米材料，所述纳米材料的粒径为120～140nm。
[0021]根据本专利技术第二方面的内容，在本专利技术的一些实施方式中，所述纳米材料的电位为
‑
14～
‑
16mV。
[0022]本专利技术的纳米材料中的偶氮苯中具有氮氮双键，其在乏氧条件下会发生断裂，因此，本专利技术中所制备的纳米材料是一种乏氧敏感的纳米材料。此外，本专利技术中的纳米材料中具有mPEG，mPEG可以增加纳米材料的水溶性以及延长纳米材料在体内的循环时间，从而使得本专利技术中的药物在体内循环的时间得以延长，本专利技术中偶氮基团中的氮氮双键在乏氧的条件下会发生断裂，可以使得负载药物的纳米材料到达肿瘤时发生氮氮双键的断裂，从而将药物释放，提高了药物在肿瘤处的浓度，可以有效杀伤肿瘤细胞，达到治疗的效果。
[0023]本专利技术的纳米材料中通过多巴胺上的酚羟基可以实现与金属离子的配位，金属离子同时可以与药物上的羧基或酚羟基配位，从而把药物负载到本专利技术的纳米材料中，其中，所述药物为具有酚羟基或羧基的抗癌药物，包括米托蒽醌、柳氮磺吡啶、布喹那、儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、培美曲塞、吲哚美辛、阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇中的一种或其组合。
[0024]本专利技术的第三方面，提供了一种本专利技术第二方面所述的纳米材料在药物传递载体中的应用。
[0025]根据本专利技术第三方面所述的内容，在本专利技术的一些优选实施方式中，所述药物为抗肿瘤药物。
[0026]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述药物包括米托蒽醌、柳氮磺吡啶、布喹那、儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、培美曲塞、吲哚美辛、阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇中的一
种或其组合。
[0027]本专利技术的第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物中包括本专利技术第二方面所述的纳米材料、含有酚羟基或羧基的药物和具有配位能力的金属离子。
[0028]根据本专利技术第四方面的内容，在本专利技术的一些实施方式中，所述药物为抗肿瘤药物。
[0029]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述药物优选为米托蒽醌、柳氮磺吡啶、布喹那、儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、培美曲塞、吲哚美辛、阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇中的一种或其组合。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种纳米材料的制备方法，其特征在于，所述纳米材料是含有偶氮苯基的原料、可溶性骨架高分子以及多酚化合物在溶剂中反应后得到；其中，所述含有偶氮苯基的原料包括4,4
’‑
二羧酸偶氮苯、4
‑
羧基
‑4’‑
氨基偶氮苯、3,3
’
,5,5
’‑
四羧酸偶氮苯中的任意一种；所述可溶性骨架高分子包括mPEG
‑
NH2、mPEG
‑
COOH中的任意一种；所述多酚化合物包括多巴胺、6
‑
羟基多巴胺中的任意一种；所述溶剂包括吡啶、氯仿、二甲基亚砜中的任意一种。2.权利要求1所述的方法制备得到的纳米材料，其特征在于，所述纳米材料的粒径为120～140nm。3.根据权利要求2所述的纳米材料，其特征在于，所述纳米材料的电位为
‑
14～
‑
16mV。...

【专利技术属性】
技术研发人员：段晓品，蔡程远，肖计生，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：