桥连型核苷和使用其的核苷酸制造技术

本发明专利技术的桥连型核苷为以下的式(I)所示的化合物。本发明专利技术的桥连型核苷能够作为存在在特定的脏器的蓄积等风险的硫代磷酸酯修饰核酸的替代，工业生产性也优异。工业生产性也优异。工业生产性也优异。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】桥连型核苷和使用其的核苷酸


[0001]本专利技术涉及桥连型核苷和使用了该桥连型核苷的核苷酸。更详细而言涉及具有良好的核酸酶抗性的桥连型核苷和使用了该桥连型核苷的核苷酸。

技术介绍

[0002]对DNA或RNA具有优异的结合亲和性的人工核酸能够在基因诊断或核酸医药中应用，目前为止开发了各种各样类型的人工核酸。其中，将核酸糖部的构象通过桥连固定化为N型构象的2
’
,4
’
－BNA(2
’
,4
’
－bridged nucleic acid；别名LNA)对单链RNA(ssRNA)具有优异的结合亲和性，被期待作为能够进行反义法等各种应用的核酸医药(非专利文献1和2)。但是，2
’
,4
’
－BNA缺乏酶耐性，存在容易诱发肝毒性的问题(非专利文献3)。
[0003]相对于此，核酸糖部被取代为吡喃糖环的己糖醇核酸(HNA)具有模拟天然核酸的N型构象的结构，已知使对单链RNA(ssRNA)的结合亲和性提高(非专利文献4和5)。因此，近年来，报道了将HNA及其类似物应用于反义医药的研究，得到了暗示优异的活性和毒性降低这样的发现(非专利文献6和7)。
[0004]这样，具有HNA骨架的人工核酸在医药中的应用上具有吸引人的性质，作为改善2
’
,4
’
－BNA所存在的问题的物质备受关注。
[0005]现有技术文献
[0006]非专利文献
[0007]非专利文献1：S.Obika等，Tetrahedron Lett.,1997,38,8735
‑
8738
[0008]非专利文献2：S.Singh等，Chem.Commun.,1998,455
‑
456
[0009]非专利文献3：E.Swayze等，Nucleic Acids Res.,2007,35,687
‑
700
[0010]非专利文献4：A.Aerschot等，Angew.Chem.Int.Ed.,1995,34,1338
‑
1339
[0011]非专利文献5：P.Herdewijn,P.Chem.Biodiversity,2010,7,1
‑
59
[0012]非专利文献6：M.Egli等，J.Am.Chem.Soc.,2011,133,16642
‑
16649
[0013]非专利文献7：B.T.Le等，Chem.Commun.,2016,52,13467
‑
13470

技术实现思路

[0014]专利技术所要解决的技术问题
[0015]本专利技术是解决上述课题的专利技术，其目的在于提供具有良好的核酸酶抗性且具有HNA骨架的桥连型核苷和使用了该桥连型核苷的核苷酸。
[0016]用于解决技术问题的技术方案
[0017]本专利技术为以下的式(I)所示的化合物或其盐：
[0018][0019](式中，
[0020]Base(碱基)表示可以具有1个以上选自α组中的任意取代基的嘌呤－9－基或2－氧代－1,2－二氢嘧啶－1－基，其中，该α组包括羟基、被核酸合成的保护基所保护的羟基、碳原子数1至6的直链烷基、碳原子数1至6的直链烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基所保护的巯基、碳原子数1至6的直链烷硫基、氨基、碳原子数1至6的直链烷基氨基、被核酸合成的保护基所保护的氨基和卤原子，
[0021]R2和R3分别独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基、可以形成支链或环的碳原子数1至7的烷基、可以形成支链或环的碳原子数2至7的烯基、可以具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可以含有杂原子的碳原子数3至10的芳基、具有可以具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可以含有杂原子的碳原子数3至12的芳基部分的芳烷基、可以具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、可以具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、可以具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酸基、被核酸合成的保护基所保护的磷酸基、－P(R4)R5[式中，R4和R5分别独立地表示羟基、被核酸合成的保护基所保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基所保护的巯基、氨基、碳原子数1至6的烷氧基、碳原子数1至6的烷硫基、碳原子数1至6的氰基烷氧基或具有碳原子数1至6的烷基的二烷基氨基]，
[0022]X1为碳原子数1～5的亚烷基、碳原子数2～5的亚烯基或－Y1－(CH2)
n
－、－(CH2)
n
－Y1－或－(CH2)
l
－Y1－(CH2)
m
－[其中，Y1为磺酰基、磺酰胺基、酰胺基、酯基或羰基，n为1～5的整数，l和m为正的整数且l与m的合计为2～5]，
[0023]X2为氧原子、硫原子、－NH－或亚甲基)。
[0024]在一个实施方式中，上述式(I)由以下的式(I－1)～(I－3)的任意一个表示：
[0025][0026]在一个实施方式中，上述Base为6－氨基嘌呤－9－基、2,6－二氨基嘌呤－9－基、2－氨基－6－氯嘌呤－9－基、2－氨基－6－氟嘌呤－9－基、2－氨基－6－溴嘌呤－9－基、2－氨基－6－羟基嘌呤－9－基、6－氨基－2－甲氧基嘌呤－9－基、6－氨基－2－氯嘌呤－9－基、6－氨基－2－氟嘌呤－9－基、2,6－二甲氧基嘌呤－9－基、2,6－二氯嘌呤－9－基、6－巯基嘌呤－9－基、2－氧代－4－氨基－1,2－二氢嘧啶－1－基、4－氨基－2－氧代－5－氟－1,2－二氢嘧啶－1－基、4－氨基－2－氧代－5－氯－1,2－二氢嘧啶－1－基、2－氧代－4－甲氧基－1,2－二氢嘧啶－1－基、2－氧代－4－巯基－1,2－二氢嘧啶－1－基、2－氧代－4－羟基－1,2－二氢嘧啶－1－基、2－氧代－4－羟基－5－甲基－1,2－二氢嘧啶－1－基或4－氨基－5－甲基－2－氧代－1,2－二氢嘧啶－1－基。
[0027]在一个实施方式中，上述Base为以下的式：
[0028][0029]所示的基团。
[0030]本专利技术还为含有至少1个以下的式(II)所示的核苷结构的寡核苷酸或其药理学上可接受的盐：
[0031][0032](式中，
[0033]Base表示可以具有1个以上选自α组中的任意取代基的嘌呤－9－基或2－氧代－1,2－二氢嘧啶－1－基，其中，该α组包括羟基、被核酸合成的保护基所保护的羟基、碳原子数1至6的直链烷基、碳原子数1至6的直链烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基所保护的巯基、碳原子数1至6的直链烷硫基、氨基、碳原子数1至6的直链烷基氨基、被核酸合成的保护基所保护的氨基和卤原子，
[0034]X1为碳原子数1～5的亚烷基、碳原子数2～5的亚烯基或－Y1－(CH2)
n
－、－(CH2)
n
－Y1－或－(CH2)
l
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由以下的式(I)表示的化合物或其盐式中，Base表示可以具有1个以上选自α组中的任意取代基的嘌呤－9－基或2－氧代－1,2－二氢嘧啶－1－基，其中，该α组包括羟基、被核酸合成的保护基所保护的羟基、碳原子数1至6的直链烷基、碳原子数1至6的直链烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基所保护的巯基、碳原子数1至6的直链烷硫基、氨基、碳原子数1至6的直链烷基氨基、被核酸合成的保护基所保护的氨基和卤原子，R2和R3分别独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基、可以形成支链或环的碳原子数1至7的烷基、可以形成支链或环的碳原子数2至7的烯基、可以具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可以含有杂原子的碳原子数3至10的芳基、具有可以具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可以含有杂原子的碳原子数3至12的芳基部分的芳烷基、可以具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、可以具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、可以具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酸基、被核酸合成的保护基所保护的磷酸基、－P(R4)R5，式－P(R4)R5中，R4和R5分别独立地表示羟基、被核酸合成的保护基所保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基所保护的巯基、氨基、碳原子数1至6的烷氧基、碳原子数1至6的烷硫基、碳原子数1至6的氰基烷氧基或具有碳原子数1至6的烷基的二烷基氨基，X1为碳原子数1～5的亚烷基、碳原子数2～5的亚烯基或－Y1－(CH2)
n
－、－(CH2)
n
－Y1－或－(CH2)
l
－Y1－(CH2)
m
－，其中，Y1为磺酰基、磺酰胺基、酰胺基、酯基或羰基，n为1～5的整数，l和m为正的整数且l与m的合计为2～5，X2为氧原子、硫原子、－NH－或亚甲基。2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于：所述式(I)由以下的式(I－1)～(I－3)的任意一个表示：3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于：所述Base为6－氨基嘌呤－9－基、2,6－二氨基嘌呤－9－基、2－氨基－6－氯嘌呤－9－基、2－氨基－6－氟嘌呤－9－基、2－氨基－6－溴嘌呤－9－基、2－氨基－6－羟基嘌呤－9－基、6－氨基－2－甲氧基嘌呤－9－基、6－氨基－2－氯嘌呤－9－基、6－氨基－2－氟嘌呤－9－基、2,6－二甲氧基嘌呤－9－基、2,6－二氯嘌呤－9－基、6－巯基嘌呤－
9－基、2－氧代－4－氨基－1,2－二氢嘧啶－1－基、4－氨基－2－氧代－5－氟－1,2－二氢嘧啶－1－基、4－氨基－2－氧代－5－氯－1,2－二氢嘧啶－1－基、2－氧代－4－甲氧基－1,2－二氢嘧啶－1－基、2－氧代－4－巯基－1,2－二氢嘧啶－1－基、2－氧代－4－羟基－1,2－二氢嘧啶－1－基、2－氧代－4－羟基－5－甲基－1,2－二氢嘧啶－1－基或4－氨基－5－甲基－2－氧代－1,2－二氢嘧啶－1－基。4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：所述Base为以下的式所示的基团：5.一种寡核苷酸或其药理学上可接受的盐，其含有至少1个以下的式(II)所示的核苷结构：式中，Base表示可以具有1个以上选自α组中的任意取代基的嘌呤－9－基或2－氧代－1,2－二氢嘧啶－1－基，其中，该α组包括羟基、被核酸合成的保护基所保护的羟基、碳原子数1至6的直链烷基、碳原子数1至6的直链烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基所保护的巯基、碳原子数1至6的直链烷硫基、氨基、碳原子数1至6的直链烷基氨基、被核酸合成的保护基所保护的氨基和卤原子，X1为碳原子数1～5的亚烷基、碳原子数2～5的亚烯基或－Y1－(CH2)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：小比贺聪，山口卓男，樱井耀太，山本知佳，杉田慧，井上贵雄，吉田德幸，
申请(专利权)人：国立医药品食品卫生研究所长，
类型：发明
国别省市：