用于呼吸道感染诊断的生物标志物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于在受试者中诊断呼吸道感染的方法，其包含在来自所述受试者的样本中测定高迁移率族蛋白B1(HMGB1)的水平，和/或在来自所述受试者的样本中测定组蛋白的水平，和/或在来自所述受试者的样本中测定胰岛素样生长因子结合蛋白、酸不稳定亚基(IGFALS)的水平，其中当IGFALS的所述水平低于预定阈值水平且/或所述组蛋白的水平高于预定阈值时，所述受试者被诊断为患有细菌性呼吸道感染，且/或其中当HMGB1的所述水平高于预定阈值水平时，所述受试者被诊断患有呼吸道感染。所述受试者被诊断患有呼吸道感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于呼吸道感染诊断的生物标志物


[0001]本专利技术涉及用于呼吸道感染(RTI)，特别是下呼吸道感染(LRTI)如肺炎的诊断和鉴别诊断的标志物和方法。

技术介绍

[0002]临床环境中的严重问题是患有具有重叠症状或非特定疾病相关特征的病症的患者的诊断。另外，尽管急诊科(ED)或初级护理等临床环境日益超负荷，但仍期望快速的患者管理和正确的治疗启动。
[0003]对患有呼吸短促、虚弱、咳嗽、疲劳、精神错乱、胸膜炎性胸痛或发烧等下呼吸道感染(LRTI)症状的患者进行分诊时存在明显问题，因为所表现的症状可能因患者而异，取决于疾病的严重度，并与慢性阻塞性肺病(COPD)、急性冠状动脉综合征(ACS)、哮喘、心力衰竭、肺栓塞、肿瘤、尤其是肺肿瘤、水肿、特发性肺炎综合征(IPS)或心房颤动等非感染引起的疾病或病症重叠(Girish等人，《北美内科临床(Med Clin N Am)》95(2011)1143
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1161)。许多潜在的疾病可以迅速使患者转入败血症等严重的、危及生命的病状，如，并且没有为耗时的病因诊断程序或总时间为数小时甚至数天的评分系统留出空间。这对于医务人员来说是一个严重的问题，并且迫切需要对此类患者进行快速、个性化的治疗和医疗决策。
[0004]LRTI如肺炎、急性支气管炎和细支气管炎是由病原体、传染原引起的，并且需要病原体特异性抗菌或抗寄生虫治疗以及患者保护性隔离以避免重复感染或进一步传播。
[0005]在下呼吸道感染中，肺炎是严重的健康问题，并且是全世界死亡率和发病率的主要原因之一。它是由广谱细菌性、病毒性和在罕见情况下真菌性病原体或其它寄生虫引起的(Raeven等人，《BMC传染病学(BMC Infectious Diseases)》(2016)16：299；Li等人，《微生物与感染(Microbes and Infection)(2020)22(2)：80
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85)。经济负担高，成本动因是患者住院治疗和住院时间。
[0006]最普遍的肺炎形式是社区获得性肺炎(CAP)，其是导致死亡的重要原因，主要发生在5岁以下的儿童、65岁以上的成人或有共病的患者中。预计CAP的发病率在接下来的十年中由于人口老龄化和随之而来的共病的增加而增加。因此，CAP的主要风险可能是原发性疾病，如哮喘或COPD等慢性病症、慢性心力衰竭、免疫系统功能不全或使用质子泵抑制剂等药物以及空气污染或吸烟等呼吸窘迫因素。死亡率范围从＜1％至高达50％，这取决于医疗保健系统和患者环境(Girish等人，在上述引文中；Cillioniz等人，《国际分子科学杂志(Int.J.Mol.Sci.)》(2016)17：2120；Savvateeva等人，《国际生物医学研究(BioMed Res Int)》(2019)1701276)。
[0007]肺炎可由多种病原体引起，这些病原体可能会引起略微不同的症状，并且它们的传播可随地区和季节而变化(Ho等人，《北美传染病临床(Infect Dis Clin N Am)》(2019)33：1087
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1103)。降低患者死亡率的关键因素是用适当的抗菌药物和氧合或机械通气等其它支持性医学应用进行快速有效的病原体相关治疗。
[0008]致病细菌可分为典型组和非典型组。
[0009]引起CAP的最常见病原体是胞外细菌，包括肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenzae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。
[0010]作为第二类最常见的CAP病原体的非典型组是在人细胞中进行细胞内扩增，并且通常没有典型的细菌细胞壁。非典型代表是嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、肺炎嗜衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、鹦鹉热嗜衣原体(Chlamydophila psittaci)和贝氏柯克斯体(Coxiella burnetii)。非典型肺炎的比例通常在30％混合感染病例的5％和30％之间报告，并且似乎在入住ICU的患者中更常见(高达20％)。感染非典型细菌的患者经常表现出亚急性症状，如无痰干咳、低烧、正常WBC和经常相关联的肺外表现。
[0011]由呼吸道病毒引起的CAP感染率在病例中的2％至30％不等。一些研究发现，除大病例大大增加的流行病(pandemic/epidemic)事件以外，病毒引起的CAP的频率比以前认为的要高。最常见的病毒性颗粒是流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、冠状病毒、鼻病毒、副流感病毒、人偏肺病毒、水痘、汉坦病毒和腺病毒。在病毒性感染中，最成问题的并发症之一是与其它病原体的合并感染，其可能会使患者的病情转向更严重的状态。病毒颗粒和细菌之间的相互影响尚未完全了解，但可能是相互作用增加了细菌毒力，导致不良的临床结局(Girish等人，在上述引文中；Cillioniz等人，在上述引文中；Savvateeva等人，在上述引文中)以及由于致病颗粒的高负荷而增加的免疫系统负担。
[0012]鉴定潜在病原体或至少排除某些病原体是准确诊断、治疗决策和控制人群感染的关键。
[0013]仅基于对患者的症状和体征的评估，无法作出对潜在致病原因的肺炎的准确诊断。额外的临床检查或成像支持肺炎的诊断，但无法区分不同的病原体。X射线、超声检查或CT扫描等成像方法由于其有限的可用性、观察者间对结果解释的差异和放射科医师或超声波检查医师的经验差异而具有缺点。
[0014]不存在针对所有患有RTI，特别是CAP的患者的标准血清学检验，更不用说一种快速简便的使区分细胞内病原体和经典病原体成为可能的临床工具。
[0015]对痰液、支气管肺泡灌洗液或血液中的病原体的直接微生物鉴定强烈地依赖于获得的样本材料的质量，并需要数小时至数天。
[0016]目前的IDSA/ATS指南2019建议仅对疑似有耐药性病原体的患者进行痰液或血液培养，不进行生物标志物的常规测定或尿抗原检验，也不进行后续X射线，但经验性施用抗生素(Metlay等人，《美国呼吸与重症医学杂志(Am J Respir Crit Care Med)》(2019)200(7)：e45
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e67)。
[0017]上述培养在CAP中的病原体鉴定率低于50％。一个原因是在标准培养基中培养非典型细菌的难度，因为它们位于细胞内且/或没有典型的细胞壁，因此不容易鉴定。
[0018]另一种方法是通过聚合酶链式反应(PCR)等分子生物学技术进行鉴定，这些技术通常用于鉴定病毒引起的感染。在此重要的是要知道，健康人的上呼吸道经常被铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)等潜在的病原菌定殖。如果样本材料不是取自下呼吸道或包括来自上本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在受试者中诊断呼吸道感染的方法，其包含：在来自所述受试者的样本中测定，(i)高迁移率族蛋白B1(HMGB1)的水平，和/或(ii)组蛋白的水平，和/或(iii)胰岛素样生长因子结合蛋白、酸不稳定性亚基(IGFALS)的水平，其中当HMGB1的所述水平高于预定阈值水平时，所述受试者被诊断为患有呼吸道感染，且/或其中当IGFALS的所述水平低于预定阈值水平且/或所述组蛋白的所述水平高于预定阈值时，所述受试者被诊断为患有细菌性呼吸道感染。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者疑似患有呼吸道感染(RTI)。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法包含在来自所述受试者的样本中测定高迁移率族蛋白B1(HMGB1)的所述水平，其中当HMGB1的所述水平高于预定阈值水平时，所述受试者被诊断为患有呼吸道感染。4.一种用于在受试者中鉴别诊断呼吸道疾病的方法，其包含：在来自所述受试者的样本中测定高迁移率族蛋白B1(HMGB1)的水平，其中当HMGB1的所述水平高于预定阈值水平时，所述受试者被诊断为患有呼吸道感染(RTI)。5.根据权利要求1至4所述的方法，其中所述受试者具有下呼吸道感染(LRTI)的一种或多种症状。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述受试者表现出一种或多种选自呼吸短促、虚弱、发烧、痰液形成、咳嗽、疲劳、喘鸣、胸部不适或疼痛、呼吸促迫、呼吸困难、充血、流鼻涕和喉咙痛的症状。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者患有咳嗽和一种或多种选自痰液形成、呼吸短促、喘鸣和胸部不适或疼痛的症状。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述RTI是下呼吸道感染(LRTI)。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述LRTI选自由以下组成的组：急性支气管炎、肺炎和细支气管炎。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述LRTI是细菌性或病毒性感染。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述LRTI是非典型性细菌性感染，特别是非典型性细菌性肺炎。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述病毒性感染选自由以下组成的组：甲型流感或乙型流感等流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、冠状病毒特别是严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)或冠状病毒病2019(COVID
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19)、鼻病毒、副流感病毒、人偏肺病毒、水痘、汉坦病毒和腺病毒。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在来自所述受试者的样本中另外测定一种或多种选自由以下组成的组的其它标志物的水平：降钙素原(PCT)、肾上腺髓质素原(proADM)或其片段、组蛋白、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、胎球蛋白A(FetA)、胰岛素样生长因子结合蛋白、酸不稳定亚基(IGFALS)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)和C
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C基序趋化因子10(CXCL10)。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在来自所述受试者的样本中测定MR
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proADM的水平，优选地其中MR
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proADM的所述水平指示感染的严重度。15.根据权利要求3至14所述的方法，其中在来自所述受试者的样本中另外测定一种或多种选自组蛋白H2B、组蛋白H4、组蛋白H2A、组蛋白H3和组蛋白H1的组蛋白的水平，优选测定H4的所述水平，并且...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：BRAHMS有限公司，
类型：发明
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