通过靶向冷肿瘤治疗癌症的方法技术

提供了通过向有需要的患者施用4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过靶向冷肿瘤治疗癌症的方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求在35U.S.C.
§
119(e)下2019年6月13日提交的美国临时申请号62/861,094的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。


[0002]本文所述的实施方案提供了用于治疗包括良性肿瘤和恶性肿瘤两者的赘生性疾病的组合物、配制品和方法，其中这样的治疗包括包含施用赖氨酸特异性去甲基化酶
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1(LSD
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1)抑制剂的疗法。在一些方面，施用LSD
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1抑制剂用于治疗某些患者群体的赘生性疾病，所述患者群体包括具有上调了RE1沉默转录因子(REST)辅阻遏物2(RCOR2)的赘生性细胞的受试者。

技术介绍

[0003]仍然需要用于治疗患有癌症的受试者的组合物、配制品和方法，所述癌症例如基底细胞癌、复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多形性胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤或其他晚期实体瘤。
[0004]尽管在过去的20年中已经鉴定出许多癌症疗法，但并非所有的癌症都对当前疗法具有反应。一种有前景的癌症疗法涉及使用免疫检查点抑制剂(CPI)。CPI疗法是一种癌症免疫疗法形式。所述疗法靶向免疫检查点。免疫检查点保持免疫内环境稳定并预防自身免疫。一些癌症通过激活免疫检查点途径以抑制抗肿瘤免疫应答而逃避免疫监视。检查点抑制剂通过释放免疫系统中的这种“制动”以促进肿瘤细胞的消除而起作用。然而，并非所有的癌症都对CPI疗法具有反应。
[0005]尽管CPI在许多癌症中具有显著的临床益处，但反应率低(约10％
‑
30％)。本领域仍然需要治疗赘生性疾病的新方法，特别是对于对当前疗法没有反应的癌症患者群体。本公开文本满足了这种需要。

技术实现思路

[0006]在一些方面，本公开文本涉及治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：(a)鉴定患有癌症肿瘤的患者，所述癌症肿瘤是诊断为阳性的冷肿瘤；并且(b)向所述患者施用包含治疗有效量的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，
[0007]在一些方面，所述患者(a)单一检查点抑制剂(CPI)疗法失败，对CPI疗法具有最低反应，或对于CPI疗法没有观察到治疗性效果；并且(b)相对于患有相同肿瘤类型的其他患者中肿瘤的中值REST辅阻遏物2RCOR2基因表达，所述肿瘤的细胞显示RCOR2的高基因表达。
[0008]在一些方面，所述患者(a)对于CPI疗法是初治的；并且(b)相对于患有相同肿瘤类型的其他患者中肿瘤的中值RCOR2基因表达，所述肿瘤的细胞显示RCOR2的高基因表达。在一些方面，所述RCOR2的高基因表达在患有相同肿瘤类型的其他患者中的肿瘤表达的前25％中。在一些方面，所述RCOR2的高基因表达在患有相同肿瘤类型的其他患者中的肿瘤表达的前10％中。
[0009]在一些方面，(a)所述CPI疗法包括抗程序性细胞死亡蛋白1(PD1)和/或程序性死亡配体1(PD
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L1)疗法；并且(b)所述患者的癌细胞显示RCOR2的高基因表达。在一些方面，(a)所述患者的癌症展现出冷肿瘤特征；并且(b)所述患者的癌细胞显示RCOR2的高基因表达。在一些方面，所述冷肿瘤特征由以下定义：(a)肿瘤内的低CD8 T细胞浸润或无CD8 T细胞浸润；(b)基于肿瘤内T细胞的存在，展现出T细胞未发炎或T细胞排除。在一些方面，肿瘤内T细胞的存在是通过大量RNA谱分析(bulk RNA profiling)数据中T细胞标记物的基因表达水平测量或估计的。
[0010]在一些方面，所述患者的癌细胞展现出以下基因中的一种或多种的基因表达增加：AK056486、NKAIN1、FAM183A、SAMD13、LINC00622、CHRNB2、MEX3A、IGSF9、C1ORF192、CCDC181、OCLM、PPFIA4、PANK1、B4GALNT4、GAS2、MS4A8、MYRF、RCOR2、FLRT1、AK313893、NXPH4、BC073932、MSI1、CCDC169、FREM2、ATP7B、AF339817、AK124233、GPX2、PAR5、PLA2G4F、IGDCC3、GOLGA6L10、UBE2Q2P2、WDR93、PDIA2、CASKIN1、AK096982、TOX3、AK057689、C16ORF3、AK127378、EFNB3、DNAH2、ANKRD13B、SOCS7、RAMP2
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AS1、FAM171A2、ADAM11、METAZOA_SRP_75、CBX2、ZNF850、LOC100379224、TTYH1、VN1R1、MEIS1
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AS3、LONRF2、BC022892、KLHL23、AX747067、CCDC108、IRS1、KIF1A、FLRT3、SIM2、IGSF5、CECR5
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AS1、FAM227A、AX747137、FGD5P1、ACVR2B、LOC646903、FGFR3、FLJ13197、SLC10A4、TTC23L、MCIDAS、GUSBP9、GPR98、SEMA6A、PCDHGC4、USP49、TMEM151B、AK125212、PACRG、AK123300、COL28A1、SOSTDC1、AK098769、FKBP6、DPY19L2P4、EPO、CTTNBP2、KIAA1549、TAS2R5、FAM86B2、DQ595103、CHD7、AK094577、WNK2、TMEFF1、AL390170、MUM1L1、HS6ST2和PNCK；其中所述基因表达的增加是相对于对照基因的基因表达而言的。
[0011]在一些方面，所述患者的癌细胞在测量表达水平的情况下展现出所述基因中的至少约10％或至少约15％的基因表达增加。在一些方面，所述患者的癌细胞在测量表达水平的情况下展现出所述基因中的至少约20％、至少约25％、至少约30％或至少约35％的基因表达增加。在一些方面，所述患者的癌细胞在测量表达水平的情况下展现出所述基因中的至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约55％的基因表达增加。在一些方面，所述患者的癌细胞在测量表达水平的情况下展现出所述基因中的至少约60％、至少约65％、至少约70％或至少约75％的基因表达增加。在一些方面，所述患者的癌细胞在测量表达水平的情况下展现出所述基因中的至少约80％的基因表达增加。
[0012]在一些方面，所述患者的癌细胞展现出一种或多种干扰素应答基因的基因表达降低，其中所述基因表达的降低是相对于对照基因的基因表达而言的。在一些方面，所述干扰素应答基因选自：AC124319.1、ADAR、APOL6、ARID5B、ARL4A、AUTS2、B2M、BANK1、BATF2、BPGM、
BST2、BTG1、C1R、C1S、CASP1、CASP3、CASP4、CASP7、CASP8、CCL2、CCL5、CCL7、CD274、CD38、CD40、CD6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：(a)鉴定患有癌症肿瘤的患者，所述癌症肿瘤是诊断为阳性的冷肿瘤；并且(b)向所述患者施用包含治疗有效量的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者：(a)单一检查点抑制剂(CPI)疗法失败，对CPI疗法具有最低反应，或对于CPI疗法没有观察到治疗性效果；并且(b)相对于患有相同肿瘤类型的其他患者中肿瘤的中值REST辅阻遏物2RCOR2基因表达，所述肿瘤的细胞显示RCOR2的高基因表达。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者：(a)对于CPI疗法是初治的；并且(b)相对于患有相同肿瘤类型的其他患者中肿瘤的中值RCOR2基因表达，所述肿瘤的细胞显示RCOR2的高基因表达。4.根据权利要求2所述的方法，其中RCOR2的高基因表达在患有相同肿瘤类型的其他患者中的肿瘤表达的前25％中。5.根据权利要求2所述的方法，其中RCOR2的高基因表达在患有相同肿瘤类型的其他患者中的肿瘤表达的前10％中。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中：(a)所述CPI疗法包括抗程序性细胞死亡蛋白1(PD1)和/或程序性死亡配体1(PD
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L1)疗法；并且(b)所述患者的癌细胞显示RCOR2的高基因表达。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中：(a)所述患者的癌症展现出冷肿瘤特征；并且(b)所述患者的癌细胞显示RCOR2的高基因表达。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述冷肿瘤特征由以下定义：(a)所述肿瘤内的低CD8 T细胞浸润或无CD8 T细胞浸润；(b)基于所述肿瘤内T细胞的存在，展现出T细胞未发炎或T细胞排除。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述肿瘤内T细胞的存在是通过大量RNA谱分析数据中T细胞标记物的基因表达水平测量或估计的。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述患者的癌细胞展现出以下基因中的一种或多种的基因表达增加：AK056486、NKAIN1、FAM183A、SAMD13、LINC00622、CHRNB2、
MEX3A、IGSF9、C1ORF192、CCDC181、OCLM、PPFIA4、PANK1、B4GALNT4、GAS2、MS4A8、MYRF、RCOR2、FLRT1、AK313893、NXPH4、BC073932、MSI1、CCDC169、FREM2、ATP7B、AF339817、AK124233、GPX2、PAR5、PLA2G4F、IGDCC3、GOLGA6L10、UBE2Q2P2、WDR93、PDIA2、CASKIN1、AK096982、TOX3、AK057689、C16ORF3、AK127378、EFNB3、DNAH2、ANKRD13B、SOCS7、RAMP2
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AS1、FAM171A2、ADAM11、METAZOA_SRP_75、CBX2、ZNF850、LOC100379224、TTYH1、VN1R1、MEIS1
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AS3、LONRF2、BC022892、KLHL23、AX747067、CCDC108、IRS1、KIF1A、FLRT3、SIM2、IGSF5、CECR5
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AS1、FAM227A、AX747137、FGD5P1、ACVR2B、LOC646903、FGFR3、FLJ13197、SLC10A4、TTC23L、MCIDAS、GUSBP9、GPR98、SEMA6A、PCDHGC4、USP49、TMEM151B、AK125212、PACRG、AK123300、COL28A1、SOSTDC1、AK098769、FKBP6、DPY19L2P4、EPO、CTTNBP2、KIAA1549、TAS2R5、FAM86B2、DQ595103、CHD7、AK094577、WNK2、TMEFF1、AL390170、MUM1L1、HS6ST2和PNCK；其中所述基因表达的增加是相对于对照基因的基因表达而言的。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述患者的癌细胞在测量表达水平的情况下展现出所述基因中的至少约10％或至少约15％的基因表达增加。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述患者的癌细胞在测量表达水平的情况下展现出所述基因中的至少约20％、至少约25％、至少约30％或至少约35％的基因表达增加。13.根据权利要求10所述的方法，其中所述患者的癌细胞在测量表达水平的情况下展现出所述基因中的至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约55％的基因表达增加。14.根据权利要求10所述的方法，其中所述患者的癌细胞在测量表达水平的情况下展现出所述基因中的至少约60％、至少约65％、至少约70％或至少约75％的基因表达增加。15.根据权利要求10所述的方法，其中所述患者的癌细胞在测量表达水平的情况下展现出所述基因中的至少约80％的基因表达增加。16.根据权利要求1
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15中任一项所述的方法，其中所述患者的癌细胞展现出一种或多种干扰素应答基因的基因表达降低，其中所述基因表达的降低是相对于对照基因的基因表达而言的。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述干扰素应答基因选自：AC124319.1、ADAR、APOL6、ARID5B、ARL4A、AUTS2、B2M、BANK1、BATF2、BPGM、BST2、BTG1、C1R、C1S、CASP1、CASP3、CASP4、CASP7、CASP8、CCL2、CCL5、CCL7、CD274、CD38、CD40、CD69、CD74、CD86、CDKN1A、CFB、CFH、CIITA、CMKLR1、CMPK2、CMTR1、CSF2RB、CXCL10、CXCL11、CXCL9、DDX58、DDX60、DHX58、EIF2AK2、EIF4E3、EPSTI1、FAS、FCGR1A、FGL2、FPR1、GBP4、GBP6、GCH1、GPR18、GZMA、HELZ2、HERC6、HIF1A、HLA
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A、HLA
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B、HLA
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DMA、HLA
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DQA1、HLA
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DRB1、HLA
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G、ICAM1、IDO1、IFI27、IFI30、IFI35、IFI44、IFI44L、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFIT3、IFITM2、IFITM3、IFNAR2、IFL10RA、IL15、IL15RA、IL18BP、IL2RB、IL4R、IL6、IL7、IRF1、IRF2、IRF4、IRF5、IRF7、IRF8、IRF9、ISG15、ISG20、ISOC1、ITGB7、JAK2、KLRK1、LAP3、LATS2、LCP2、LGALS3BP、LYSE、LYSMD2、1
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MAR、METTL7B、MT2A、MEHFD2、MVP、MX1、MX2、MYD88、NAMPT、NCOA3、NFKB1、NFKBIA、NLRC5、NMI、NOD1、NUP93、OAS2、OAS3、OASL、OGFR、P2RY14、PARP12、PARP14、PDE4B、PELI1、PFKP、PIM1、PLA2G4A、PLSCR1、PML、PNP、PNPT1、PSMA2、PSMA3、PSMB10、PSMB2、PSMB8、PSMB9、PSME1、PSME2、PTGS2、PTPN1、PTPN2、PTPN6、RAPGEF6、RBCK1、RIPK1、RIPK2、RNF31、RSAD2、RTP4、SAMD9L、SAMHD1、SECTM1、SELP、SERPING1、SLAMF7、SLC25A28、SOCS1、...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：