一种阿维巴坦钠的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物的合成领域，具体涉及一种制备阿维巴坦钠的方法，其特征在于，在可溶解阿维巴坦的季铵盐的反应介质中，滴加羟基酸钠盐反应，然后降温析晶，过滤获得阿维巴坦钠；所述的羟基酸钠盐为2

【技术实现步骤摘要】
一种阿维巴坦钠的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物的合成领域，具体涉及一种阿维巴坦钠的制备方法。

技术介绍

[0002]阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物的非β
‑
内酰胺酶类抑制剂，阿维巴坦其本身并没有明显的抗菌活性，但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β
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内酰胺酶，阿维巴坦与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β
‑
内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β
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内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维巴坦与多种药物可形成复方制剂，如：阿维巴坦+头孢他啶、阿维巴坦+头孢洛林、阿维巴坦+氨曲南、头孢他啶
‑
阿维巴坦
‑
甲硝唑等。
[0003]阿维巴坦钠化学名为(1R,2S,5R)
‑6‑
磺酰氧基
‑7‑
氧代
‑
1,6
‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑2‑
甲酰胺单钠盐，结构如式所示。
[0004][0005]专利CN109824668公开了阿维巴坦钠的多种结晶形式及其制备方法，用于制备晶型B的制备方法描述为，将2
‑
乙基己酸钠的乙醇溶液加入(1R,2S,5R)
‑6‑
磺酰氧基
‑7‑
氧代
‑
1,6
‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷<br/>‑2‑
甲酰胺的四丁铵盐的乙醇/水混合物溶液中，于10
‑
40℃下，在晶型B或晶型A晶种存在下制得。对于无菌原料药而言，加晶种的操作无疑会带来引入微生物的风险。
[0006]专利WO2012172368和CN106866668述及的阿维巴坦钠的制备方法均为(1R,2S,5R)
‑6‑
磺酰氧基
‑7‑
氧代
‑
1,6
‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑2‑
甲酰胺的四丁铵盐在2
‑
乙基己酸钠的作用下制得，所采用的结晶方式为溶媒析晶，不可避免的会造成2
‑
乙基己酸钠的残留，而2
‑
乙基己酸有中等毒性，需严格控制其限度，给工艺带来一定的挑战。
[0007]因此，开发出一种简便、易于操作且安全性高的方法至关重要。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种制备阿维巴坦钠的方法，以克服现有技术存在的缺陷，使用该方法制备获得的阿维巴坦钠，操作简便，产品安全性高、颗粒分布均匀且流动性好，易于实现商业化生产。
[0009]本专利技术的主要技术方案如下：
[0010]一种阿维巴坦钠的制备方法
[0011]在可溶解阿维巴坦季铵盐的反应介质中，于10～70℃下缓慢滴加溶于反应介质的
羟基酸钠盐或丙酸钠，滴加完后，降温至10～70℃养晶，过滤，干燥即可得到阿维巴坦钠。
[0012]所述的阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于：所使用的羟基酸钠盐优选2
‑
羟基丙酸钠或3
‑
羟基丁酸钠。
[0013][0014]所述的阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于：所使用的的反应介质为乙醇、乙二醇、丙醇、异丙醇或丁醇中的一种或多种混合，其中优选乙醇。
[0015]所述的阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于：所述的滴加温度为10～70℃，为了得到纯B晶型，优选在40～60℃温度下操作，低于此温度可能得到混合晶型。
[0016]所述的阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于：所述的养晶温度为20～30℃。
[0017]所述的阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于：所述制备方法得到的为B晶型阿维巴坦钠。
[0018]有益效果
[0019]1、本专利技术偶然发现2
‑
羟基丙酸钠或3
‑
羟基丁酸钠在特定反应温度和析晶温度下可以结晶，无需要晶种，无需过夜，快速获得，且质量高，其得率与现有技术制备方法相当。
[0020]2、安全性高：由于阿维巴坦钠的结晶工艺需要采用溶媒析晶的方式，不可避免的会有成盐剂的残留，控制成盐剂的残留给工艺带来很大的挑战，因此，使用安全性高的成盐剂可以大大降低工艺难度。通过筛选，2
‑
羟基丙酸钠、3
‑
羟基丁酸钠和丙酸钠可以与阿维巴坦季铵盐以较高收率交换成钠盐。在一般的新陈代谢和运动中，就会不断产生2
‑
羟基丙酸(乳酸)，3
‑
羟基丁酸钠也广泛地存在于自然界、人体血液及尿液中，丙酸可作为食品添加剂且在人体内也会产生。以上三种物质均会在人体内产生，无毒副作用，而2
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乙基己酸钠具有中等毒性，需严格控制其残留量，因此，从安全性角度考虑，2
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羟基丙酸钠、3
‑
羟基丁酸钠和丙酸钠相比2
‑
乙基己酸钠具有明显的优越性。
[0021]3、易于实现无菌操作：阿维巴坦钠为无菌原料药，如采用加晶种诱导析晶的方式则不易实现全密闭操作，会带来引入微生物的风险，本专利采用的制备方法不需额外加晶种诱导结晶，可以实现全密闭操作，避免了加晶种操作带来的引入微生物的风险。
[0022]4、产品流动性好：相较于2
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乙基己酸钠，利用2
‑
羟基丙酸钠或3
‑
羟基丁酸钠成盐所得产品颗粒分布均匀，易于过滤和干燥，且颗粒流动性好，便于制剂分装。
[0023]5、同时本专利技术制备方法简单，操作容易，生产效率高，能够满足商业化生产的要求。
附图说明
[0024]图1为实施例1所得B晶型阿维巴坦钠XRD图谱
[0025]图2为实施例3所得混合晶型阿维巴坦钠XRD图谱
具体实施方式
[0026]下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行
实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。
[0027]实施例1
[0028][0029]向反应瓶中，加入670g乙醇和170g的阿维巴坦四丁铵盐，溶解后于40～45℃缓慢滴加75g的2
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羟基丙酸钠于670g乙醇的溶液，滴加完成后继续搅拌2h，降温至25～30℃养晶2h，过滤，干燥，得白色B晶型阿维巴坦钠粉末88.7g，收率92.0％。
[0030]实施例2
[0031]向反应瓶中，加入670g乙醇和170g的阿维巴坦四丁铵盐，溶解后于55～60℃缓慢滴加75g的2
‑
羟基丙酸钠于670g乙醇的溶液，滴加完成后继续搅拌2h，降温至25～30℃养晶2h，过滤，干燥，得白色B晶型阿维巴坦钠粉末86.7g，收率90.0％。
[0032]实施例3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于制备阿维巴坦钠的方法，所述方法的特征在于，在可溶解阿维巴坦的季铵盐的反应介质中，滴加羟基酸钠盐反应，然后降温析晶，过滤获得阿维巴坦钠；所述的羟基酸钠盐为丙酸钠、2
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羟基丙酸钠或3
‑
羟基丁酸钠。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应介质为乙醇、乙二醇、丙醇、异丙醇或丁醇中的一种或多种混合。3.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡卫东，刘逸飞，孙长安，任晓峰，李培，高世静，
申请(专利权)人：北京济美堂医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：