Tel1在制备降低烟曲霉唑类耐药性的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种Tel1在制备降低烟曲霉唑类耐药性的药物中的应用，具体为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1在制备降低烟曲霉唑类耐药性的药物中的应用，该药物优选为Tel1/ATM抑制剂KU

【技术实现步骤摘要】
Tel1在制备降低烟曲霉唑类耐药性的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，尤其涉及一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1在制备降低烟曲霉唑类耐药性的药物中的应用。

技术介绍

[0002]烟曲霉(Aspergillusfumigatus)是最常见的曲霉属真菌，其分生孢子是环境空气标本中真菌的主要形态。人体从气道吸入的孢子若不能排出，可引起侵袭性曲霉病、慢性肺曲霉病、过敏性曲霉病和脑曲霉病等。由于细胞毒性药物、糖皮质激素、靶向药物、新冠肺炎流行、造血干细胞移植和器官移植等，侵袭性曲霉病的发病率逐年升高。在严重免疫功能低下的患者中，曲霉病已成为最常见的死亡原因之一，急性白血病和造血干细胞移植者患曲霉病的病死率高达40％～50％。
[0003]侵袭性曲霉病首选伏立康唑治疗，慢性肺曲霉病和过敏性曲霉病多用伊曲康唑和伏立康唑治疗。但是，近年来全世界烟曲霉对唑类抗真菌药物的敏感性显著下降。例如2004年英国曼彻斯特报道烟曲霉临床分离株唑类耐药率5％，2009年已达20％。目前中国和全球最常见的烟曲霉唑类耐药基因型为TR34/L98H突变型。
[0004]唑类抗真菌药与14
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α
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甾醇脱甲基酶(CYP51)结合，抑制烟曲霉细胞膜麦角甾醇的生物合成。cyp51A突变是烟曲霉临床株唑类耐药最常见的原因，我们与其他研究者发现cyp51A突变是通过修饰结合位点来影响唑类亲和力。非cyp51A突变所致唑类耐药的机制包括：(1)外排泵过度表达：AfuMdr4与伏立康唑耐药相关，Cdr1B与伊曲康唑耐药相关；(2)CYP51过度表达：SrbA、HapE和AtrR缺失可导致唑类耐药；(3)应对氧化应激：烟曲霉Yap1突变导致伏立康唑耐药；(4)线粒体参与：有证据表明线粒体复合体I可以消除唑类导致的活性氧释放对烟曲霉的毒性，从而提高对唑类药物的耐受。
[0005]生物膜是附着于物体表面，被胞外基质包裹的有组织的微生物群体，具有与游离状态时不同的组织成分。尽管以往的科学研究多以微生物在液态培养基中浮游生长或者固态培养基中菌落生长为基础，现在公认对于绝大多数微生物来说生物膜附着更能反映其自然生长状态。烟曲霉生物膜主要由菌丝骨架和胞外基质组成，形成过程可分为三个阶段：分生孢子萌发和粘附、孢子生成菌丝(10～12小时)、生物膜形成及成熟(48～72小时)。生物膜可以帮助真菌抵抗药物的作用，生物膜导致的耐药机制有：细胞外基质屏障、药物外排泵的过度表达、缺氧耐受、菌体细胞休眠和生物膜
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宿主免疫系统相互作用等。

技术实现思路

[0006]为克服现有技术的缺点和不足，本专利技术的目的在于提供一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1的抑制剂用于增强烟曲霉对唑类药物的敏感性，即做类药物的增效剂。
[0007]本专利技术是这样实现的，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1在制备降低烟曲霉唑类耐药性的药物中的应用。
[0008]优选地，所述药物为有效剂量的抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1/ATM的抑制剂。
[0009]优选地，所述药物为Tel1/ATM抑制剂KU
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60019。
[0010]优选地，所述药物包括药物学上可以接受的载体；所述载体为稀释剂、缓冲剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、包囊剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、喷雾剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂或吸附载体。
[0011]本专利技术克服现有技术的不足，公开了Tel1在制备降低烟曲霉唑类耐药性的药物中的应用。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1在哺乳动物直系同源物(homolog ous protein)是共济失调毛细血管扩张突变蛋白激酶(ataxia
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telangiectasia mutated protein kinases，ATM蛋白激酶)。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1/ATM属于磷脂酰肌醇
‑3‑
激酶相关蛋白激酶(phosphatidylinositol3
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kinase
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related kinase，PIKK)家族。ATM基因于1995年在共济失调毛细血管扩张症(Ataxia Telangiectasia)的研究中首次得到克隆(A single ataxia telangiectasia gene witha product similar to PI
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3kinase,Science,268(1995)1749
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1753.)。2000年Tel1在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中被发现(J.C.Mallory,T.D.Petes,Protein kinase activity of Tel1p and Mec1p,two Saccharomyces cerevisiaeproteins related to the human ATM protein kinase,Proc Natl Acad Sci U SA,97(2000)13749
‑
13754.)。真菌Tel1与人类ATM基因高度同源，基因产物蛋白结构也高度保守和相似。
[0012]如图1所示，Tel1/ATM具有以下重要功能：(1)DNA损伤修复：当DNA损伤发生时，ATM迅速被激活，与DNA损伤部位的MRN(Mre11/Rad50/NBS1)复合物共信号传导，还激活了数百个传感器和效应器的DNA损伤修复信号通路的级联，从而启动DNA损伤修复反应；(2)细胞周期停滞：直接磷酸化并稳定p53，诱导细胞G1/S和G2/M周期停滞，防止未修复的DNA突变传递到子代细胞中；(3)凋亡：当DNA损伤太严重而无法有效修复时，激活的p53可诱导细胞凋亡；(4)细胞周期检查：激活细胞周期调控蛋白RAD9A、检查点激酶(checkpoint kinase，CHK)1和CHK2等使细胞周期进展暂时停止，以实现DNA损伤修复；(5)染色质改变修复：将染色质改变信号传导到CHK2和p53等底物，继而活化多个通路以维持染色质完整性；(6)氧化压力应激；(7)抑制线粒体功能；和(8)缺氧应激。
[0013]ATM抑制剂可抑制多种肿瘤耐药，因此，若干ATM抑制剂被开发和用于肿瘤辅助治疗。比如，多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiform)是最常见的脑实质肿瘤，患者通常在一年内死于该疾病。ATM抑制剂KU
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60019与放射治疗联合使用时，可显著诱导该肿瘤消退和提高动物存活率，此抑制剂已进入I期临床试验。
[0014]为了验证Tel1/ATM抑制剂KU
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60019是否通过抑制真菌的Tel1从而增强唑类药物抑菌效果，本专利技术将Tel1/ATM抑制剂KU
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60019与烟曲霉和伊曲康唑共孵育，进行药敏实验。结果发现在抑制剂KU
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60019作用下，伊曲康唑对烟曲霉标准株的最小抑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1在制备降低烟曲霉唑类耐药性的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为有效剂量的抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1/ATM的抑制剂。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物为Tel1/ATM抑制剂KU
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘沐桑，郑楠，
申请(专利权)人：郑楠，
类型：发明
国别省市：