一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法技术

技术编号:35074190 阅读:94 留言:0更新日期:2022-09-28 11:38
本发明专利技术公开了一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法,属于药物合成领域。以L

【技术实现步骤摘要】
一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法,具体涉及(1R,2S,5S)

6,6

二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐的制备方法,属于药物合成化学领域。

技术介绍

[0002]帕罗韦德(paxlovid)是辉瑞公司开发的一款抗新冠药物,其活性成分由小分子化合物PF07321332(1R,2S,5S)

N

[(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
(2

氧代

吡咯烷
‑3‑
基)乙基]‑3‑
[(S)

3,3

二甲基
‑2‑
(三氟乙酰胺基)丁酰基]‑
6,6

二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
酰胺和利托那韦组成。2021年11月5日,辉瑞宣布帕罗韦德II/III期临床研究结果,表明在症状出现前三天,帕罗韦德可使COVID

19相关住院或因任何原因死亡的风险降低89%。辉瑞已向美国FDA申请了紧急使用授权。该药物作用机制是通过抑制新冠病毒主要蛋白酶

3CL蛋白酶(3chymotrypsin

like protease/3CLpro)活性而发挥作用。PF07321332化学结构如下所示:
[0003][0004](1R,2S,5S)

6,6

二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐(结构式如上,CAS565456

77

1)是PF07321332关键手性中间体。目前化合物I合成有如下专利/文献报道:
[0005]一、专利WO2004113295A1公开以菊甲酸乙酯为原料,经高锰酸钾氧化/乙酸酐存在下生成酸酐,酸酐经烯丙醇开环,经(R)

(+)

α

甲基苄胺拆分,接着在碳酸氢铵和酸酐存在下转化为酰胺,随后四氢铝锂还原/保护氨基,再氧化成醛,在硫代硫酸钠和乙酸存在下关环

加成反应,经氰基化/水解成酯,最后脱保护成盐得到化合物1。该路线步骤长达11步,其手性控制策略是(R)

(+)

α

甲基苄胺的成盐拆分,拆分步骤的手性纯℃以及多步反应的收率在专利中没有给出;同时反应过程中涉及到三氟乙酸酐、LiAlH4、TMSCN等毒性/危险性较大的试剂。由于反应路线长,步骤繁琐,因此能耗和设备的占用率高,三废处理费用大,总收率低,综合生产成本高。
[0006]二、专利WO2007075790A1公开以卡龙酸酐为起始原料,合成化合物I的方法。与前述路线类似,反应仍需使用LiAlH4、KCN等毒性/危险性较大的试剂,Oxone/硝酸银氧化及化学拆分等步骤,总收率低,综合生产成本高。
[0007]三、文献(J.Am.Chem.Soc.2012,134,6467

6472)对路线二进行了改进,报道了采用单胺氧化酶(MAON)对6,6

二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷(CAS943516

54

9)氧化,然后利用氰化钠对碳氮双键进行不对称加成。虽然避免了路线2的拆分,但是起始原料价格昂贵,氰化钠毒性大,工业化应用仍有待于进一步深入研究。
[0008]四、文献(J.Med.Chem.2006,49,6074

6086)报道了以L

焦谷氨醇衍生物B

1(CAS103201

79

2)在苯硒酰氯以及双氧水作用下发生氧化

消除反应得到α,β

不饱和内酰胺B

2,接着在丁基锂作用下和异丙基磷叶立德环丙烷化反应得到B

3,经过还原

脱苄基

上保护等三步反应得到脯氨醇衍生物B

4,随后羟基经氧化成羧酸

甲酯化

脱保护成盐等三步反应得到B

5。该路线中多步反应收率和产物手性纯℃在文献中均未给出,前两步反应需要超低温(

78℃),而且使用有毒苯硒酰氯试剂,不适合工业化生产。
[0009]综上所述,目前现有技术中化合物I合成步骤繁琐,三废量大,综合成本高。因此开发一种路线简洁、工艺简单可靠、成本低且适合工业化生产的合成路线显得尤为重要。

技术实现思路

[0010]为了克服上述技术缺陷,本专利技术提供了一种步骤简洁、工艺简单可靠、易于工业化生产的(1R,2S,5S)

6,6

二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备方法。
[0011]本专利技术的合成路线如下:
[0012][0013]第一步,将L

焦谷氨酸与原甲酸三酯,在路易斯酸催化剂下反应,生成中间体1。
[0014]进一步地,在上述技术方案中,原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三苯酯。
[0015]进一步地,在上述技术方案中,路易斯酸催化剂选自ZnCl2、BPh3、B(OCH2CF3)3、B(C6F5)3中的一种或几种。
[0016]第二步,将中间体1与Boc2O或卤化苄,在催化剂存在下有机溶剂中反应,生成中间体2。
[0017]进一步地,在上述技术方案中,有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷、环戊基甲基醚等。
[0018]进一步地,在上述技术方案中,中间体1与Boc2O或卤化苄摩尔比为1:1

1.5。
[0019]进一步地,在上述技术方案中,催化剂选自DMAP或K2CO3;其中:DMAP加入量为中间体1的1

3mol%;碳酸钾加入量为中间体1的1

2eq。
[0020]第三步,将中间体2与苯甲砜在有机溶剂中,加入去质子试剂反应,生成中间体3。
[0021]进一步地,在上述技术方案中,去质子试剂选自氢化钠、氢化钾、正丁基锂、LDA等。
[0022]进一步地,在上述技术方案中,有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷、环戊基甲基醚等。
[0023本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体(1R,2S,5S)

6,6

二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐的制备方法,其特征在于,合成路线如下:包括以下步骤:以L

焦谷氨酸为原料,经过两次上保护、消除反应、环丙烷化反应、还原反应和脱保护成盐反应,得到(1R,2S,5S)

6,6

二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐。2.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)

6,6

二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐的制备方法,其特征在于:第一步操作为,L

焦谷氨酸与原甲酸三酯在路易斯酸催化剂下反应,得到化合物1。3.根据权利要求2所述(1R,2S,5S)

6,6

二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三苯酯等;路易斯酸催化剂选自ZnCl2、BPh3、B(OCH2CF3)3、B(C6F5)3中的一种或几种。4.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)

6,6

二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐的制备方法,其特征在于:第二步操作为,化合物1与Boc2O或卤化苄,在催化剂存在下有机溶剂中反应,得到化合物2。5.根据权利要求4所述(1R,2S,5S)

6,6

二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐的制备方法,其特征在于:有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚;化合物1与Boc2O或卤化苄摩尔比为1:1

1.5;催化剂选自DMAP或K2CO3。6.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)

【专利技术属性】
技术研发人员:张欣熊锋刘永榜魏菱代少先
申请(专利权)人:上海再启生物技术有限公司
类型:发明
国别省市:

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