一种具有线粒体靶向的AIE化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有线粒体靶向的AIE化合物，本发明专利技术通过将带有聚集诱导发光结构的分子与带正电荷的长链分子结合，增强了化合物的电荷强度，得到的化合物能够靶向肿瘤细胞的线粒体，实现对肿瘤细胞产生暗毒性、光毒性的治疗作用；本发明专利技术化合物具有诱导癌细胞内活性氧产生、降低线粒体膜电位、改变线粒体形态、损伤线粒体功能以及诱导肿瘤细胞(线粒体)自噬的功能；此外，由于AIE分子固有的光学性质，还可通过荧光成像区分癌细胞和正常细胞，因此能够实现诊疗一体化，具有广阔的应用前景。本发明专利技术还公开了上述具有线粒体靶向的AIE化合物的合成方法及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。成方法及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。成方法及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种具有线粒体靶向的AIE化合物及其合成方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种具有线粒体靶向的AIE化合物，还涉及上述化合物的合成方法及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。
技术背景
[0002]线粒体是人类细胞中重要的细胞器，外膜具有负电位，内膜富含参与蛋白质输入机制、ATP合酶和呼吸链复合体的蛋白质。作为细胞的动力，线粒体合成富含能量的分子三磷酸腺苷(ATP)，以支持各种细胞过程，包括代谢、细胞分裂和生物分子合成。除了作为能量工厂的作用之外，线粒体还负责许多其他重要功能，包括凋亡途径的启动、钙代谢、电子传递、脂质代谢、活性氧生成、尿素循环、柠檬酸循环以及糖异生和类固醇激素的合成。
[0003]聚集诱导发光(AIE)概念由唐本忠院士等人在2001年提出。在这种现象中，分子在聚集或固态时荧光强烈，但分散在溶液中时微弱。考虑到它们的优势，例如高光稳定性，大斯托克斯位移，并且易于制备。目前已广泛探索出多种AIE发光物质(AIEgens)，特别是在涉及到生物成像，传感和治疗领域。侧链工程指的是通过改变分子的侧链结构，从而调节分子的特性。在构建AIE活性多功能光化学系统方面，侧链工程可作为一种有效的方法。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：基于肿瘤细胞的线粒体在结构和功能上与正常细胞不同的特点，本专利技术目的之一为提供一种能够靶向肿瘤细胞线粒体的AIE化合物，该AIE化合物通过控制引入侧链的长度，仍可以保留辐射跃迁相关的荧光发射性能，同时还能通过引入侧链，提高化合物的D
‑
A强度，实现诱导癌细胞内活性氧的产生；本专利技术另一目的是提供上述化合物的合成方法以及在制备抗肿瘤药物方面的应用。
[0005]技术方案：本专利技术所述的具有线粒体靶向的AIE化合物，所述化合物的化学结构式如式(I)所示：
[0006][0007][0008]上述具有线粒体靶向的AIE化合物的合成方法，具体为：先合成具有醛基的三苯胺母体结构化合物，再将具有醛基的三苯胺母体结构化合物与带有长链的吡啶反应，得到具有线粒体靶向的AIE化合物；
[0009]其中，具有醛基的三苯胺母体结构化合物的化学结构式为：
[0010][0011]其中，带有长链的吡啶中，吡啶N原子一侧接枝的为C4～12的直链烷基。
[0012]进一步优选，吡啶N原子一侧接枝的为C8直链烷基，带有长链的吡啶的化学结构式为：
[0013][0014]其中，具体为：将具有醛基的三苯胺母体结构化合物与带有长链的吡啶在无水乙醇中加热回流反应，反应完成后，萃取分离提取粗产物，通过柱层析法提纯得到具有线粒体靶向的AIE化合物。
[0015]其中，具有醛基的三苯胺母体结构分子采用如下方法制备而成：在惰性氛围下，将带三苯胺母体结构的化合物(4,4
’‑
[[4
‑
(4,4、5、5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
dioxaborolan2
‑
乙基)苯基亚氨基二，1,1'
‑
二甲酯)与7
‑
溴
‑4‑
醛基苯并[C][1,2,5]噻二唑在四氢呋喃和水的混合溶液中加热回流反应，反应完成后，萃取分离提取粗产物，通过柱层析法提纯得到具有醛基的三苯胺母体结构化合物；
[0016]其中，带三苯胺母体结构的化合物的化学结构式为：
[0017][0018]7‑
溴
‑4‑
醛基苯并[C][1,2,5]噻二唑的化学结构式为：
[0019]其中，具有醛基的三苯胺母体结构化合物与带有长链的吡啶反应摩尔比为1:1.2；所述回流反应时间为4～4.5h；反应温度为80～85℃。
[0020]其中，带三苯胺母体结构的化合物和7
‑
溴
‑4‑
醛基苯并[C][1,2,5]噻二唑的反应摩尔比为1:1.2；所述回流反应时间为18～19h；反应温度为70～75℃。
[0021]上述具有线粒体靶向的AIE化合物在制备抗肿瘤药物及抗肿瘤药物组分中的应用。
[0022]其中，所述肿瘤为宫颈癌。
[0023]本专利技术化合物的化学反应式为：
[0024][0025]有益效果：本专利技术先制备得到一种带聚集诱导发光结构(三苯胺转子结构)的分子，该分子结构一端为吸电子端，一端为给电子端，同时将该带聚集诱导发光结构的分子与带正电荷的长链分子结合，进一步增强了化合物的电荷强度，从而得到的化合物能够靶向肿瘤细胞的线粒体，实现对肿瘤细胞产生暗毒性、光毒性的治疗作用；本专利技术化合物具有诱导癌细胞内活性氧产生、降低线粒体膜电位、改变线粒体形态、损伤线粒体功能以及诱导肿瘤细胞(线粒体)自噬的功能；此外，由于AIE分子固有的光学性质，还可通过荧光成像区分癌细胞和正常细胞，因此能够实现诊疗一体化，具有广阔的应用前景。
附图说明
[0026]图1为实施例1化合物TPA
‑
N
‑
8的细胞摄取图；
[0027]图2为实施例1化合物TPA
‑
N
‑
8的亚细胞器定位图；
[0028]图3为实施例1化合物TPA
‑
N
‑
8诱导HeLa细胞产生活性氧的示意图；
[0029]图4为实施例1化合物TPA
‑
N
‑
8诱导HeLa细胞线粒体膜电位下降的示意图；
[0030]图5为实施例1化合物TPA
‑
N
‑
8对线粒体形态及功能影响的示意图；
[0031]图6为实施例1化合物TPA
‑
N
‑
8诱导HeLa细胞中相关蛋白含量变化的示意图。
具体实施方式
[0032]以下结合具体实施例对本专利技术的技术方案做进一步说明。
[0033]实施例1
[0034]本专利技术具有线粒体靶向的长链AIE化合物(TPA
‑
N
‑
8)的合成方法，包括如下步骤：
[0035](1)制备具有醛基的三苯胺母体结构化合物(TPA
‑
CHO)：称取化合物1(带三苯胺母体结构的化合物)(1.461g，3mol，)、化合物2(7
‑
溴
‑4‑
醛基苯并[C][1,2,5]噻二唑)(0.7533g，3.1mol)、无水碳酸钾(4.14g，30mol)于三颈烧瓶中，隔绝空气，使用氩气作保护气，加入四(三苯基膦)钯(0.1155g，0.1mol)，以四氢呋喃/水(四氢呋喃/水的体积比为3:1)作反应溶剂，于70℃下加热回流18h。后处理：停止搅拌，旋蒸除掉四氢呋喃；加入较多水，多次萃取，加入无水硫酸镁干燥。抽滤该混合物，得到的滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，橙色固体出现，使用二氯甲烷将固体溶解后拌硅胶。用展开剂(体积比为：石油醚：乙酸乙酯＝15:1～石本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有线粒体靶向的AIE化合物，其特征在于，所述化合物的化学结构式如式(I)所示：2.权利要求1所述的具有线粒体靶向的AIE化合物的合成方法，其特征在于，所述方法为：先合成具有醛基的三苯胺母体结构化合物，再将具有醛基的三苯胺母体结构化合物与带有长链的吡啶反应，得到具有线粒体靶向的AIE化合物；其中，具有醛基的三苯胺母体结构化合物的化学结构式为：其中，带有长链的吡啶中，吡啶N原子一侧接枝的为C4～12的直链烷基。3.根据权利要求2所述的具有线粒体靶向的AIE化合物的合成方法，其特征在于，具体为：将具有醛基的三苯胺母体结构化合物与带有长链的吡啶在无水乙醇中加热回流反应，反应完成后，萃取分离提取粗产物，通过柱层析法提纯得到具有线粒体靶向的AIE化合物。4.根据权利要求2所述的具有线粒体靶向的AIE化合物的合成方法，其特征在于，具有醛基的三苯胺母体结构分子采用如下方法制备而成：在惰性氛围下，将带三苯胺母体结构的化合物与7
‑
溴
‑4‑
醛基苯并[C][...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏岩，高文娟，苏志，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：