透明质酸-芒果苷-甲氨蝶呤抗肿瘤偶联药物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种透明质酸

【技术实现步骤摘要】
透明质酸
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芒果苷
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甲氨蝶呤抗肿瘤偶联药物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制备
，涉及一种透明质酸
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芒果苷
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甲氨蝶呤抗肿瘤偶联药物及其制备方法。

技术介绍

[0002]化学治疗是治疗癌症的主要手段，虽然可以缓解疼痛、达到一定的治疗效果，但伴随着不可避免的副作用，并不是所有的癌症患者都能从恶性肿瘤和化学治疗的副作用中生存下来。多聚物
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药物偶合物可以克服化学抗癌药的上述缺点，多聚物作为载体并与化学抗癌药物连接，多聚物大分子能够滞留在肿瘤细胞内并且增强肿瘤细胞的渗透作用，从而实现肿瘤的靶向治疗。
[0003]甲氨蝶呤(MTX)是一种抗代谢类肿瘤药物，其结构与叶酸(FA)相似，是二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制剂。MTX与DHFR具有高亲和力，当它被内化到细胞后，可以参与FA代谢循环过程并抑制DHFR的形成，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，能够终断DNA和RNA的生物合成。MTX渗透到细胞质中，会导致肿瘤细胞死亡，达到抗肿瘤效果。然而，MTX具有大多数抗代谢药物都具有的特点，即无组织选择性、高剂量、大的毒副作用等。应用纳米药物载体将MTX主动靶向病灶一直是研究人员关注的焦点，这种给药方式为MTX靶向治疗提供了新的途径。
[0004]透明质酸(HyaluronicAcid，HA)具有良好的生物相容性，被美国FDA认证无毒无害，常常被用作人体内部填充体，其衍生物常被用作药物载体材料，透明质酸可以通过其在细胞膜上的受体蛋白CD44介导而参与众多关键而复杂的生物功能。据研究报道很多肿瘤细胞表面都会不同程度地过量表达CD44，为靶向载药体系的设计提供新的发展方向。CD44是哺乳动物细胞表面普遍存在的糖蛋白，在多种实体瘤(如胰腺癌、乳腺癌和肺癌等)中过度表达。透明质酸是主要的CD44结合分子，利用透明质酸靶向能力可将药物有效递送到肿瘤组织(Hyaluronic acid targeting of CD44 for cancer therapy:from receptor biology to nanomedicine,Journal of Drug Targeting,Volume 23,2015,605
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618)。中国专利CN 108888775 A公开了一种透明质酸
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甲氨蝶呤自组装纳米胶束及其制备方法，通过桥梁(二硫键的胱胺链接)将透明质酸和甲氨蝶呤进行偶联链接。其一方面利用透明质酸可以与肿瘤细胞特异性结合，使聚合物胶束具有靶向性，能够使药物有目标的载入病灶部位，另一方面利用二硫键的谷胱甘肽响应性，实现药物的控制释放。中国专利CN 107049955 A通过透明质酸包裹聚酞胺
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胺进行甲氨蝶呤载药的方法具有较好的多级靶向性，但是毒副作用较大且制备复杂。中国专利CN 110237266 A公开了一种透明质酸
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阿仑膦酸钠
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甲氨蝶呤纳米粒的制备方法，通过酰胺键和酯键共价连接方法制备透明质酸
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阿仑膦酸钠
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甲氨蝶呤偶联物，这种偶联物能够靶向性治疗癌细胞，由于阿仑膦酸钠易吸附于骨组织，因此该偶联物局限于靶向骨肿瘤，应用范围有限。
[0005]芒果苷是一种具有药理活性的天然多酚类化合物，具有良好的抗炎作用、抗过敏性能、抗肿瘤和抗氧化活性。芒果苷的应用范围广，能够治疗糖尿病、神经退行性疾病和预防衰老症状。目前国内还没有将芒果苷与甲氨蝶呤偶联制备抗肿瘤药物的文献报道。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种靶向性优异且毒副作用低的透明质酸
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芒果苷
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甲氨蝶呤抗肿瘤偶联药物及其制备方法。
[0007]实现本专利技术目的的技术方案如下：
[0008]透明质酸
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芒果苷
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甲氨蝶呤抗肿瘤偶联药物的制备方法，包括步骤如下：
[0009]步骤1，将透明质酸(HA)溶于二甲基亚砜(DMSO)中，加入1
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乙基
‑3‑
(3
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二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和4
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二甲氨基吡啶(DMAP)的DMSO溶液，搅拌使羧酸活化，再加入芒果苷(MA)，继续搅拌反应至完全，透析并冷冻干燥，得到透明质酸
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芒果苷(HA
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MA)偶联物；
[0010]步骤2，将甲氨蝶呤溶于二甲基亚砜(DMSO)中，加入1
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乙基
‑3‑
(3
‑
二甲氨基丙基)碳二亚胺和4
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二甲氨基吡啶的DMSO溶液，搅拌使羧酸活化，再加入透明质酸
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芒果苷偶联物，继续搅拌反应至完全，透析并冷冻干燥，得到透明质酸
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芒果苷
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甲氨蝶呤抗肿瘤偶联药物(HA
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MA
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MTX)。
[0011]优选地，步骤1中，透明质酸与芒果苷的质量比为1:2。
[0012]优选地，步骤1中，搅拌反应时间为1h，继续搅拌反应时间为24h，冷冻干燥时间为24h。
[0013]优选地，步骤2中，透明质酸
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芒果苷偶联物与甲氨蝶呤的质量比为1:4。
[0014]优选地，步骤2中，1
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乙基
‑3‑
(3
‑
二甲氨基丙基)碳二亚胺和4
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二甲氨基吡啶的质量比为2:1。
[0015]与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：
[0016](1)本专利技术通过酯键将芒果苷、甲氨蝶呤与透明质酸结合，透明质酸可以和癌细胞中过度表达CD44受体结合，具有肿瘤细胞靶向性，同时其大分子结构也可以作为药物载体运载甲氨蝶呤，芒果苷除了发挥其自身的药用价值外，还与透明质酸协同作用，提高药物的靶向抗肿瘤效果的同时，进一步降低了甲氨蝶呤的毒副作用，提高药物的生物相容性、生物利用度及降解性。
[0017](2)本专利技术中，透明质酸、芒果苷、甲氨蝶呤三种原料之间本身结构不需要通过桥梁(二硫键的胱胺链接)进行偶联，偶联药物结构稳定且制备方法简单。
附图说明
[0018]图1为实施例中透明质酸
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芒果苷
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甲氨蝶呤体系的合成示意图；
[0019]图2为实施例中制备的HA、MA、MTX、HA
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MA、HA
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MTX、HA
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MA
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MTX偶联物的核磁共振谱；
[0020]图3为实施例中制备的HA、MA、MTX、HA
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MA、HA
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MTX、HA
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MA
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MTX偶联物的傅里叶红外光谱；
[0021]图4为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.透明质酸
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芒果苷
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甲氨蝶呤抗肿瘤偶联药物的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：步骤1，将透明质酸溶于二甲基亚砜中，加入1
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乙基
‑3‑
(3
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二甲氨基丙基)碳二亚胺和4
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二甲氨基吡啶的二甲基亚砜溶液，搅拌使羧酸活化，再加入芒果苷，继续搅拌反应至完全，透析并冷冻干燥，得到透明质酸
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芒果苷偶联物；步骤2，将甲氨蝶呤溶于二甲基亚砜中，加入1
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乙基
‑3‑
(3
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二甲氨基丙基)碳二亚胺和4
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二甲氨基吡啶的二甲基亚砜溶液，搅拌使羧酸活化，再加入透明质酸
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芒果苷偶联物，继续搅拌反应至完全，透析并冷冻干燥，得到透明质酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱沛志，邵万飞，樊露，梅宇程，
申请(专利权)人：扬州大学，
类型：发明
国别省市：