三环化合物制造技术

本发明专利技术公开作为溴结构域和末端外(BET)抑制剂的三环化合物，如式III所示，它们的合成及其用于治疗疾病的用途。更具体地，本发明专利技术公开可用作BET抑制剂的稠合杂环衍生物，制备这些化合物的方法和治疗疾病和病症的方法，其中一种或多种BET溴结构域的抑制提供了益处。种或多种BET溴结构域的抑制提供了益处。种或多种BET溴结构域的抑制提供了益处。

【技术实现步骤摘要】
三环化合物
[0001]本申请是2019年4月26日提交的、专利技术名称为“三环化合物”的中国专利申请201980041760.8的分案申请。


[0002]本专利技术涉及式I所示的作为溴结构域与额外终端(BET)抑制剂的某些新的三环化合物(式I)，它们的合成以及它们治疗疾病的用途。更具体地，本专利技术是针对作为BET抑制剂的稠杂环衍生物，制备这些化合物的方法，及治疗抑制一种或多种BET溴结构域提供益处的疾病或病症的方法。

技术介绍

[0003]几种生理过程可能有助于表观遗传调控，包括DNA甲基化，非编码RNA介导的支架(scaffolding)和复合物形成，以及组蛋白修饰。组蛋白修饰是与组蛋白的翻译后共价修饰相关的过程，组蛋白显著影响相关DNA被转录的能力。赖氨酸乙酰化是一种翻译后修饰，与细胞信号传导和疾病生物学有广泛的相关性。调节组蛋白中赖氨酸乙酰化的酶被称为“作者”或组蛋白乙酰转移酶(HATs)，并且调节组蛋白中的赖氨酸脱乙酰的酶被称为“橡皮擦”或组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。溴域(Bromodomains，BRDs)，表观遗传标记的“读者”，特别地识别组蛋白尾巴上的g
‑
N
‑
乙酰基赖氨酸(Kac)残基。
[0004]BRD是由四个α
‑
螺旋(αZ，αA，αB和αC)组成的保守的110氨基酸结构结构域，其包含左手束(bundle)(S.Mujtaba，L.Zeng，MM Zhou，Oncogene，2007(26)，5521
‑
5527)。α
‑
螺旋通过两个环区域(ZA和BC)连接在一起并形成与核小体组蛋白中的乙酰化赖氨酸相互作用的表面(C.Dhalluin，J
‑
E.Carlson，L.Zeng et al，Nature，1999(399)，491
‑
496)。基于结构/序列相似性，存在来自人的46种已知的含溴结构域的蛋白质，其跨越8个家族。其中，溴结构域和额外末端结构域(BET)识别组蛋白H3和H4中的乙酰化赖氨酸残基。BET家族，包含BRD2，BRD3，BRD4和BRDT四个成员，共享两个N
‑
末端溴结构域和额外的C
‑
末端结构域(ET)，表现出高度的序列保守性。据报道，沿着活跃转录的基因，BRD2和BRD3与组蛋白结合，并且可能参与促进转录延伸(Leroy et al.，Mol.Cell 200830(1)，51
‑
60)。BRD4似乎参与了正转录延伸因子复合物(pTEF
‑
I3)的募集，其在RNA聚合酶调节转录和增加转录输出中起重要作用(Hargreaves et al.，Cell，2009138(1)：1294145)。与普遍表达的其他三种BET蛋白不同，BRDT表达通常是睾丸特异性的(M.H.Jones et al，Genomics，1997(45)，529
‑
534)，BRDT对于精子发生是必需的(E.Shang et al，Development，2007(134)，3507
‑
3515)。BET蛋白与乙酰化组蛋白的结合导致将BET蛋白募集到基因的增强子和启动子区域以进行活性转录。由此，它们与共激活因子、抑制因子、转录因子和转录机制相互作用以形成蛋白质复合物并影响靶基因转录(A.Dey et al，Proc.Natl.Acad.Sci，U.S.A.2003(100)，8758
‑
8763)。BET蛋白虽然具有相似的结构并且通常增强转录，但是基于它们的结合配体调节不同的过程，这通常是组织特异性的。
[0005]据认为，BET蛋白主要大体上是通过定位于病理相关基因的超级增强子(SEs)并驱
动它们的表达来介导它们在疾病发病机制和进展中的作用(M.A.Dawson et al，Nature，2011(478)，529
‑
533；B.Chapuy et al，Cancer Cell，2013(24)，777
‑
790)。在癌症中，SEs富集于癌基因如MYC，RUNX1，FOSL2，CCND1，MCL1和BCL2L1(B.Chapuy et al，Cancer Cell，2013(24)，777
‑
790；J.Loven，Cell，2013(153)，320
‑
334；W.A.Whyte et al，Cell，2013(153)，307
‑
319；D.Hnisz et al Cell，2013(155)，934
‑
947)。抑制BET蛋白已经成为治疗人类疾病的有希望的靶标，这些疾病包括病毒学、心衰、炎症、中枢神经系统(CNS)疾病和多种癌症(J.M.Sahni et al，Pharmacol Res，2017，1
‑
21；PAnand et al，Cell，2013(154)，569
‑
582；C.
‑
Y.Wang et al，Trends Biochem.Sci，2015(40)，468
‑
479；A.Stathis et al，Cancer Discovery，2017，8(1)，1
‑
13)。在临床开发中报道的小分子BET抑制剂包括RVX
‑
208、GSK
‑
525762A、GSK2820151、OTX
‑
015、CPI
‑
0610、TEN
‑
010/RO6870810、ABBV
‑
075/ABBV
‑
744、BI894999、BMS
‑
986158、INCB054329/INCB057643、ZEN
‑
3694、GS
‑
5829、AZD5153以及Celgene的抑制剂。需要产生比现有BET抑制剂具有改进性质的其他BET抑制剂，例如，改善活性、安全性、药物代谢动力学和/或药物效应动力学。

技术实现思路

[0006]一方面，本专利技术提供一种式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
[0007][0008]其中，
[0009]X1选自O、S、SO、SO2或NR1；
[0010]R1选自氢；氘；
‑
CN；
‑
SOR
11
；
‑
SO2R
11
；
‑
SO2NR
11
R
12
；
‑
C1‑6烷基；
‑
C2‑6烯基；
‑
C2‑6炔基；羧基；
‑
NO2；
‑
COOR
1l
；
‑
COR...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式III的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中R1选自氢；氘；
‑
SOR
11
；
‑
SO2R
11
；
‑
C1‑6烷基；
‑
COR
11
；
‑
POR
11
R
12
；
‑
C5‑6杂芳基，该
‑
C5‑6杂芳基包含1、2、3或4个选自N、O、S或SO2的杂原子；
‑
C3‑8杂环，该
‑
C3‑8杂环包含1、2、3或4个选自N、O、S或SO2的杂原子；或
‑
C3‑8碳环；且每个R1在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、
‑
OH、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2或
‑
C3‑8碳环；每个R
11
和R
12
在每次出现时独立地选自氢、氘、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
C3‑8碳环或
‑
C3‑8碳环；且每个R11和R
12
在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
SO2(C1‑6烷基)或
‑
C3‑8碳环；或R
11
和R
12
与它们均连接的氮原子一起形成4
‑
6元杂环，且每个所述的杂环在每次出现时可进一步包含1、2或3个选自N、O、S或SO2的杂原子，且每个所述的杂环在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘；卤素；
‑
OH；氧代；
‑
CN；
‑
C1‑6烷基；
‑
C1‑6烷氧基；
‑
SO2(C1‑6烷基)；
‑
CON(C1‑6烷基)2；
‑
SO2N(C1‑6烷基)2；
‑
NH2；
‑
NH(C1‑6烷基)；
‑
N(C1‑6烷基)2；
‑
C3‑6杂环，该
‑
C3‑6杂环包含1或2个选自N、O或S的杂原子；或氘取代的
‑
C1‑6烷基；R2选自氢；氘；卤素；
‑
OR
21
；
‑
NR
21
R
22
；
‑
CN；
‑
SR
21
；
‑
SOR
21
；
‑
SO2R
21
；
‑
SO2NR
21
R
22
；
‑
C1‑6烷基；
‑
C2‑6烯基；
‑
COOR
21
；
‑
COR
21
；
‑
CONR
21
R
22
；
‑
NR
21
COR
22
；
‑
NR
21
SO2R
22
；
‑
POR
21
R
22
；
‑
C5‑6杂芳基，该
‑
C5‑6杂芳基包含1、2、3或4个选自N、O、S或SO2的杂原子；
‑
C3‑8杂环，该
‑
C3‑8杂环包含1、2、3或4个选自N、O、S或SO2的杂原子；或
‑
C3‑8碳环；且每个R2在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基或
‑
C3‑8碳环；每个R
21
和R
22
在每次出现时独立地选自氢，氘，
‑
C1‑6烷基，
‑
C1‑6亚烷基
‑
C3‑8碳环或
‑
C3‑8碳环；且每个R
21
和R
22
在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
SO2(C1‑6烷基)或
‑
C3‑8碳环；或R
21
和R
22
与它们均连接的氮原子一起形成4
‑
6元杂环，每个所述杂环在每次出现时可进一步包含1、2或3个选自N、O、S或SO2的杂原子，且每个所述的杂环在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘；卤素；
‑
OH；氧代；
‑
CN；
‑
C1‑6烷基；
‑
C1‑6烷氧基；
‑
SO2(C1‑6烷基)；
‑
CON(C1‑6烷基)2；
‑
SO2N
(C1‑6烷基)2；
‑
NH2；
‑
NH(C1‑6烷基)；
‑
N(C1‑6烷基)2；
‑
C3‑6杂环，该
‑
C3‑6杂环包含1或2个选自N、O或S的杂原子；或被氘取代的
‑
C1‑6烷基；每个R
23
和R
24
在每次出现时独立地选自氢、氘或
‑
C1‑6烷基；或R
23
和R
24
与它们均连接的碳原子一起形成3
‑
6元碳环，且每个所述的碳环在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3或4个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
C1‑6烷基或
‑
C1‑6烷氧基；n选自0、1、2、3、4、5或6；A是每个R3和R4在每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、
‑
CN、
‑
SOR5、
‑
SO2R5、
‑
SO2NH2、
‑
SO2NHR5、
‑
SO2NR5R6、
‑
C1‑3烷基、
‑
C1‑3烷氧基、
‑
COR5、
‑
CONH2、
‑
CONHR5、
‑
CONR5R6、
‑
P(O)H2、
‑
P(O)HR5或
‑
POR5R6；且每个R3和R4在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或
‑
OH；每个R5和R6在每次出现时独立地选自氘；
‑
C1‑3烷基；
‑
C5‑6芳基；
‑
C5‑6杂芳基，该
‑
C5‑6杂芳基包含1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子；或
‑
C3‑6碳环，且每个R5和R6在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、
‑
C1‑3烷基或
‑
C1‑3烷氧基；W1选自氢；氘；
‑
F；
‑
Cl；
‑
NH2；
‑
CN；
‑
OH；羧基；
‑
C1‑6烷基；
‑
C1‑6烷氧基；
‑
C1‑3亚烷基
‑
C1‑3烷氧基；苯基；5
‑
元杂芳基，该5
‑
元杂芳基包含1、2或3个选自N、O的杂原子；6
‑
元杂芳基，该6
‑
元杂芳基包含1、2或3个选自N、O的杂原子；3
‑
元杂环，该3
‑
元杂环包含1、2或3个选自N、O的杂原子；4
‑
元杂环，该4
‑
元杂环包含1、2或3个选自N、O的杂原子；5
‑
元杂环，该5
‑
元杂环包含1、2或3个选自N、O的杂原子；6
‑
元杂环，该6
‑
元杂环包含1、2或3个选自N、O的杂原子；3
‑
元碳环；4
‑
元碳环；5
‑
元碳环；或6
‑
元碳环；且每个W1在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自氘、卤素、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、羧基、
‑
C1‑3烷基或
‑
C1‑3烷氧基；W2选自氢；氘；
‑
F；
‑
Cl；
‑
NH2；
‑
CN；
‑
OH；羧基；
‑
C1‑3烷基；
‑
C1‑3烷氧基；苯基；萘基；5
‑
元杂芳基，该5
‑
元杂芳基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；6
‑
元杂芳基，该6
‑
元杂芳基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；7
‑
元杂芳基，该7
‑
元杂芳基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；8
‑
元杂芳基，该8

【专利技术属性】
技术研发人员：方海权，陈明明，杨贵群，杜曰雷，王燕萍，吴彤，李庆龙，张蕾，胡邵京，
申请(专利权)人：北京加科思新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：