反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]-金刚烷-1-醇的中间体及制法制造技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及反式

【技术实现步骤摘要】
反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苄基)氨基]‑
金刚烷
‑1‑
醇的中间体及制法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苄基)氨基]‑
金刚烷
‑1‑
醇的中间体及制法。

技术介绍

[0002]氨溴索(Ambroxol)为溴己新体内代谢产物，能促进肺表面活性物质的分泌及气道液体的分泌，使痰中的黏多糖蛋白纤维断裂，促进黏痰溶解，显著降低痰粘度，增强支气管黏膜纤毛运动，促进痰液排出，可有效改善通气功能和呼吸困难的状况。由于氨溴索的祛痰作用显著超过溴己新，且毒性小，耐受性好，因此成为了目前常用的祛痰药物。氨溴索在1984年以盐酸盐的形式用于临床，适用于伴有痰液分泌不正常、排痰功能不良的急性/慢性肺部疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗，手术后肺部并发症的预防性治疗和早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。
[0003]国内已经有盐酸氨溴索的冻干粉针、小水针及大输液上市，且盐酸氨溴索已经全球上市30多年了，为老一代的祛痰药，临床上有效性虽然确定，但由于氨溴索进入人体内，其环己烷上的羟基会与葡萄糖醛酸结合而失效，因此，其体内代谢稳定性降低，需要一天给药2～3次，且临床患者常反应祛痰效果不尽如意。因此，临床尚急需要开发有效性更高、体内稳定性更好的新一代祛痰药品。
[0004]专利CN201910671508.7公开了二溴苄基衍生物、其立体异构体或其盐及制法和应用，所公开二溴苄基衍生物是对氨溴索上环己烷进行结构改造所得。其公开的二溴苄基衍生物相对于盐酸氨溴索而言，具有更好的药效及生物利用度和更优的祛痰效果，说明书中也公开了金刚烷氨衍生物的合成路线，但其合成的金刚烷氨衍生物是包括顺式和反式构象的消旋体，并不是单一异构体，如果想获得单一异构体还需要对其进行拆分，难度高，价格贵，不适合工业化大生产。

技术实现思路

[0005]申请人经过大量实验，付出了创造性的劳动之后，意外发现反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苄基)氨基]‑
金刚烷
‑1‑
醇(式I化合物)及其盐具有优于盐酸氨溴索的治疗肺损伤、咳嗽及祛痰的效果。
[0006][0007]本专利技术的目的之一在于，提供合成反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苄基)氨基]‑
金刚烷
‑1‑
醇的中间体。
[0008]本专利技术的目的之二在于，提供该中间体的制备方法。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0010]本专利技术所述的一种合成反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苄基)氨基]‑
金刚烷
‑1‑
醇的中间体，其结构如式Ⅱ所示，
[0011][0012]本专利技术所述的中间体的合成方法，以式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物或其盐为起始原料，经缩合反应制得式Ⅱ化合物；反应式为：
[0013][0014]本专利技术的部分实施方案中，式Ⅳ化合物的盐包括但不限局于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐。
[0015]本专利技术的部分实施方案中，该合成方法包括以下步骤：将反应溶剂、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物或其盐、缚酸剂、干燥剂加入到反应釜中，加热搅拌反应，制得式Ⅱ化合物。
[0016]本专利技术的部分实施方案中，起始原料式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物的摩尔比为1:0.8～1:2.0，优选为1:1～1:1.5。
[0017]本专利技术的部分实施方案中，所述缚酸剂包括选自无机碱或/和有机碱；
[0018]优选地，所述无机碱包括但不限局于碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钠中的任意一种或几种；
[0019]优选地，所述有机碱包括但不限局于甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、N，N
‑
二异丙基乙胺中的任意一种或几种。
[0020]本专利技术的部分实施方案中，式Ⅲ化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1～1:5.0，优选为1:1～1:1.5。
[0021]本专利技术的部分实施方案中，所述反应溶剂包括但不限局于乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃中的任意一种或几种；
[0022]优选地，式Ⅲ化合物(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苯甲醛)和反应溶剂的质量体积比为1:3～1:20，优选为1:12～1:16，其中，质量单位为kg时，体积单位为L。
[0023]本专利技术的部分实施方案中，所述干燥剂包括但不限局于硫酸镁、硫酸钠、硫酸钙、分子筛、氯化钙中的任意一种或几种；优选地，式Ⅲ化合物(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苯甲醛)和干燥剂的摩尔比为1:0.5
‑
1:5，优选为1:0.8～1:1.5。
[0024]本专利技术的部分实施方案中，所述反应温度为50℃
‑
120℃，优选为70℃
‑
80℃；
[0025]本专利技术的部分实施方案中，还包括后处理步骤，将反应液过滤，浓缩、结晶，干燥，
得到式Ⅱ化合物。
[0026]重结晶的溶剂包括但不限局于甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的任意一种或几种；式Ⅲ化合物与重结晶溶剂的重量体积比为1:4～1:25，优选：1:9～1:11；重量体积单位为kg时，体积单位为L。
[0027]将本专利技术的结构如式Ⅱ所示的中间体与还原剂发生还原反应得到式I所示反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苄基)氨基]‑
金刚烷
‑1‑
醇，反应式为：
[0028][0029]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0030]本专利技术设计科学，操作简单。本专利技术提供的结构如式Ⅱ所示的中间体(反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苯亚基)氨基]‑
金刚烷
‑1‑
醇)的制备方法，采用不对称合成反应，以反式
‑4‑
氨基
‑1‑
羟基金刚烷或其盐为手性源，与2
‑
氨基
‑
3,5
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苄基)氨基]
‑
金刚烷
‑1‑
醇的中间体，其结构如式Ⅱ所示，2.根据权利要求1所述的中间体的合成方法，其特征在于，以式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物或其盐为起始原料，经缩合反应制得式Ⅱ化合物；反应式为：3.根据权利要求2所述的中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将反应溶剂、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物或其盐、缚酸剂、干燥剂加入到反应釜中，加热搅拌反应，制得式Ⅱ化合物。4.根据权利要求3所述的中间体的合成方法，其特征在于，起始原料式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物或其盐的摩尔比为1:0.8～1:2.0，优选为1:1～1:1.5。5.根据权利要求3或4所述的中间体的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂包括选自无机碱或/和有机碱；优选地，所述无机碱包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钠中的任意一种或几种；优选地，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、N，N
‑
二异丙基乙胺中的任意...

【专利技术属性】
技术研发人员：牟霞，董波，张海，曾燕群，徐霞，江杰，
申请(专利权)人：成都施贝康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：