TIGIT抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种TIGIT抑制剂及其应用，该TIGIT抑制剂具有通式(Ⅰ)所示的化学结构，对TIGIT

【技术实现步骤摘要】
TIGIT抑制剂及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种TIGIT抑制剂及其应用。

技术介绍

[0002]TIGIT(T cell Immunoreceptor with Ig and ITIM domains，T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白)是共抑制性受体，在包括Treg、效应CD8
+
T细胞和NK细胞等淋巴细胞上高表达。CD155(PVR/NECL
‑
5)与TIGIT有较高的亲和力，且在抗原提呈细胞和肿瘤细胞上表达。同样在T细胞和NK细胞上表达的共刺激受体CD226，竞争TIGIT与CD155和CD122这两个配体的结合，但亲和力较TIGIT
‑
CD155之间显著降低。TIGIT结合配体CD155和CD122后抑制T细胞和NK细胞激活而抑制抗肿瘤免疫响应。TIGIT
‑
CD155信号制约着TIGIT
‑
CD226信号对T细胞的激活，削弱了CD226的作用使得T细胞耗竭，T细胞功能进行性丧失。TIGIT阻断后，可恢复NK细胞的功能，减少Treg细胞，增加抗原特异性的CD8记忆细胞响应，诱导新的抗原特异性CD8 T细胞产生。TIGIT
‑
CD155信号通路发挥着重要的肿瘤免疫功能，阻断其相互作用能够增强抗肿瘤免疫反应。
[0003]TIGIT的单一抗体阻断剂，已有较多的文献和专利报道，工程化的anti
‑
TIGIT Fc单抗如IgG1(MTIG7192/Genentech，MK
‑
7684/Merck，OP
‑
313M32/Oncomed)、惰性Fc
‑
IgG1(BMS
‑
986207/Bristol
‑
Myers
‑
Squibb,AB
‑
154/Arcus)，IgG4(ASP8374/Potenza/Astellas)等，且有多个产品进入临床开发阶段。联合其他免疫检查点的双重阻断剂如PD
‑
1/TIGIT等亦在不断开发(Chauvin J
‑
M,Immunother Cancer 2020；8:e000957.)。非蛋白类分子，如小分子化合物(奥瑞基尼探索技术有限公司)和多肽类的分子(伊莱利利公司)的开发则相对较少。目前，针对该免疫抑制检查点分子尚无相关药物上市。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种TIGIT抑制剂，以应用于制备抗肿瘤药物，其技术方案如下：
[0005]本专利技术提供了一种TIGIT抑制剂，其化学结构如通式(Ⅰ)所示：
[0006][0007]其中，n为0或1；
[0008]R1选自氢、氰基、羧基、卤素、C1‑
C5烷基、中的一种，x为0
‑
5以内的整数，y为1
‑
5以内的整数，各R6各自独立地选自苯甲酰基、C1‑
C5烷基、C1‑
C5烷氧基、羟基、卤素、氨基、氰基、C1‑
C5酰基、C1‑
C5酰胺基、C1‑
C5杂烷基、C1‑
C5杂环烷基中的一
种，R
a
为N、O或S，q为0
‑
5以内的整数，R
b
为氢、C1‑
C5烷基、取代或未取代的苯基中的一种；
[0009]R2选自氢、氰基、羧基、卤素、苯基、任选被氢、苯基取代的C1‑
C5烷基中的一种；
[0010]R3选自氢、氰基、羧基、卤素、C1‑
C5烷基、C1‑
C5羟烷基、中的一种，m为0
‑
5以内的整数，R7选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的苯并杂芳基中的一种，所述芳基、所述杂芳基或所述苯并杂芳基上的取代基包括卤原子、羟基、氰基、C1‑
C5烷氧基、苯甲酰基中的至少一种；
[0011]R4选自氢、C1‑
C5烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、C1‑
C5卤代烷基中的一种，或者所述R4与所述R3形成五元环或六元环，所述苯基或所述苄基上的取代基包括羟基、C1‑
C5烷氧基、卤原子、氰基中的至少一种；
[0012]R5选自C1‑
C
10
烷基、中的一种，p为0或1，R8选自C1‑
C5烷基、C1‑
C5杂烷基、C1‑
C5烯基、C1‑
C5环烷基、C1‑
C5杂环烷基中的一种，R9选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的苯并杂烷基、取代或未取代的苯并杂芳基中的一种，或者所述R8与所述R9成环，所述芳基、所述杂芳基、所述苯并杂烷基或所述苯并杂芳基上的取代基包括卤原子、羟基、氰基、C1‑
C5烷氧基、C1‑
C5酯基、C1‑
C5杂环烷基、苯基、苯甲酰基中的至少一种；
[0013]表示连接点。
[0014]本专利技术提供的上述TIGIT抑制剂，其具有如通式(Ⅰ)所示的化学结构，在活性筛选测试中，上述TIGIT抑制剂对TIGIT
‑
CD155显示出良好的抑制活性，TIGIT
‑
CD155信号通路发挥着重要的肿瘤免疫功能，抑制其相互作用能够增强抗肿瘤免疫反应，因而，本专利技术提供的上述TIGIT抑制剂有望应用于制备抗肿瘤药物。
[0015]在此基础上，本专利技术还提供了上述TIGIT抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
附图说明
[0016]图1是测试例中化合物1、12、13、22的活性量
‑
效关系图，图中纵坐标为TIGIT
‑
CD155抑制率，横坐标为化合物浓度的对数。
具体实施方式
[0017]在本专利技术的描述中，所涉及的化合物及其衍生物均是按照IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，位于俄亥俄州哥伦布市)命名系统命名的，具体涉及到的化合物基团作如下阐述与说明：
[0018]“烷基”指的是一类仅含有碳、氢两种原子的饱和链状烃基，具有直链碳链和/或支链碳链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基等。
[0019]“烷氧基”指的是一类与氧原子直接键合的烷基，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
[0020]“羟烷基”是指由烷基和羟基直接键合形成的基团，例如
‑
CH2OH。
[0021]“卤代烷基”是指烷基的氢原子被卤素取代形成的基团，卤代烷基包括但不限于二氟甲基、二氟乙基、三氯甲基或三溴乙基等。
[0022]“环烷基”指的是一类分子中含有单环、联环、稠环、螺环和桥环等环状结构的饱和烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种TIGIT抑制剂，其特征在于，包括：化学结构如通式(Ⅰ)所示的化合物：其中，n为0或1；R1选自氢、氰基、羧基、卤素、C1‑
C5烷基、中的一种，x为0
‑
5以内的整数，y为1
‑
5以内的整数，各R6各自独立地选自苯甲酰基、C1‑
C5烷基、C1‑
C5烷氧基、羟基、卤素、氨基、氰基、C1‑
C5酰基、C1‑
C5酰胺基、C1‑
C5杂烷基、C1‑
C5杂环烷基中的一种，R
a
为N、O或S，q为0
‑
5以内的整数，R
b
为氢、C1‑
C5烷基、取代或未取代的苯基中的一种；R2选自氢、氰基、羧基、卤素、苯基或任选被氢、苯基取代的C1‑
C5烷基；R3选自氢、氰基、羧基、卤素、C1‑
C5烷基、C1‑
C5羟烷基、中的一种，m为0
‑
5以内的整数，R7选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的苯并杂芳基中的一种，所述芳基、所述杂芳基或所述苯并杂芳基上的取代基包括卤原子、羟基、氰基、C1‑
C5烷氧基、苯甲酰基中的至少一种；R4选自氢、C1‑
C5烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、C1‑
C5卤代烷基中的一种，或者所述R4与所述R3形成五元环或六元环，所述苯基或所述苄基上的取代基包括羟基、C1‑
C5烷氧基、卤原子、氰基中的至少一种；R5选自C1‑
C
10
烷基、中的一种，p为0或1，R8选自C1‑
C5烷基、C1‑
C5杂烷基、C1‑
C5烯基、C1‑
C5环烷基、C1‑
C5杂环烷基中的一种，R9选自取代或...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊峰，钟贞旻，曾志旋，何询，
申请(专利权)人：深圳市小分子新药创新中心有限公司，
类型：发明
国别省市：