一种2-酰胺取代的苯并五元含氮杂环类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
酰胺取代的苯并五元含氮杂环类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种2
‑
酰胺取代的苯并五元含氮杂环类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]苯并咪唑类化合物分子具有抗菌、抗寄生虫和抗肿瘤等多种生物活性及防腐缓蚀性能，因此广泛应用于农牧、医药和装备制造领域。阿苯达唑(albendazole，ABZ)是世界卫生组织(WHO)推荐用于治疗临床包虫棘球蚴病的苯并咪唑类药物，长期临床观察及药效研究发现其抗棘球蚴药理作用明确，但阿苯达唑(ABZ)尚存在肠道吸收差、肝药浓度低、疗效不稳定和个体差异大等缺点。目前的主要研究是通过改进阿苯达唑的剂型和采用新型给药系统来改善其药代学特性以及提高生物利用度，其中，阿苯达唑乳剂、阿苯达唑脂质体(冻干粉)、阿苯达唑葡聚糖纳米颗粒
[
以及阿苯达唑环糊精包合物
[4]等剂型都能够提高体内ABZ的血药浓度的同时降低用药量，而且部分剂型具有明显的肝脏靶向作用，但这些剂型都难以克服其先天的毒副作用(如致畸作用、肝脏毒性等)，主要原因是阿苯达唑的化学结构没有发生任何改变，因此，无法从根本上改善其药代性质和降低毒副作用。现有的苯并咪唑类药物的结构改造及构效关系研究主要是通过在母环1
‑
NH侧链引入羟甲基磷酸酯基团或亚甲基环氧乙烷基团并以前药的形式来提高苯并咪唑类药物的水溶性和药代性质，但大部分研究集中在钩虫、蛔虫、线虫、血吸虫和锥虫等蠕虫类寄生虫，而对棘球蚴(泡型和囊型)所致的包虫病的研究较少，特别是体外抑制原头节活性和体内棘球蚴囊形态结构变化研究较少。

技术实现思路

[0003]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种2
‑
酰胺取代的苯并五元含氮杂环类化合物及其制备方法和应用，本专利技术提供的2
‑
酰胺取代的苯并五元含氮杂环类化合物在保持较好的抑制棘球蚴原头节活性及损伤棘球蚴囊生发层的同时具有相对较低的毒副作用和良好的药代性质。
[0004]为了实现上述目的，本专利技术提供了下述技术方案：
[0005]本专利技术提供了一种2
‑
酰胺取代的苯并五元含氮杂环类化合物，具有式I所示结构：
[0006][0007]式I中，n＝0～2，X＝NH、O或S；
[0008]R包括5(6)
‑
硫代甲基环丙烷基、5(6)
‑
硫代甲基环氧乙烷基、5(6)
‑
甲磺酰胺基、5(6)
‑
三氟甲磺酰胺基、5(6)
‑
丙磺酰胺基、5(6)
‑
甲苯磺酰胺基、5(6)
‑
甲氧乙酰基、5(6)
‑
C1‑
C4直链烷基、5(6)
‑
C1‑
C4直链烷氧基、5(6)
‑
C1‑
C4直链烷硫基、5(6)
‑
C1‑
C4直链烷酰基、5(6)
‑
氯、5(6)
‑
溴、5(6)
‑
氟取代、H或
[0009]R'包括C1
‑
C3烷(氧)基、C3烷(氧)基、C3烷(氧)基、m＝0～1。
[0010]本专利技术还提供了上述技术方案所述2
‑
酰胺取代的苯并五元含氮杂环类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0011]将羰基化合物、2
‑
(甲、乙)氨基苯并五元含氮杂环类化合物、脱水缩合剂、羧酸活化剂和有机溶剂混合后，进行缩合反应，得到式I所示结构的2
‑
酰胺取代的苯并五元含氮杂环类化合物；
[0012]所述所述羰基化合物包括C1
‑
C3羧酸、C1
‑
C3烷氧羧酸、烟酸、苯甲(乙)酸、苯氧甲(乙)酸、苄氧甲(乙)酸、对甲(氧)基苯磺酸、没食子酸、3,4,5
‑
三甲氧基苯甲酸、烟酰甘氨酸、N
‑
(叔丁氧羰基)甘氨酸、氯甲酸甲酯、丁二酸(酯)、N
‑
三氟乙酰基取代的氨基酸以及氨基酸羧酸(甲)酯或乙酰基取代的氨基酸以及氨基酸羧酸(甲)酯；
[0013]所述氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、甘氨酰甘氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、Boc
‑
甲硫氨酸、甲硫氨酸或2
‑
氨基丙二酸；
[0014]所述2
‑
(甲、乙)氨基苯并五元含氮杂环类化合物包括5(6)
‑
丙硫基、5(6)
‑
硫代甲基环丙烷基、5(6)
‑
硫代甲基环氧乙烷基、5(6)
‑
氯、5(6)
‑
溴、5(6)
‑
氟、5(6)
‑
甲磺酰胺基、5(6)
‑
三氟甲磺酰胺基、5(6)
‑
丙磺酰胺基、5(6)
‑
甲苯磺酰胺基、5(6)
‑
甲氧乙酰基、5(6)
‑
C1‑
C4直链烷基、5(6)
‑
C1‑
C4直链烷氧基、5(6)
‑
C1‑
C4直链烷硫基或5(6)
‑
C1‑
C4直链烷酰基取代的2
‑
(甲、乙)氨基苯并五元含氮杂环类化合物；
[0015]当X＝NH时，所述2
‑
(甲、乙)氨基苯并五元含氮杂环为2
‑
(甲、乙)氨基苯并咪唑；当X＝O时，所述2
‑
(甲、乙)氨基苯并五元含氮杂环为2
‑
(甲、乙)氨基苯并噁唑；当X＝S时，所述2
‑
(甲、乙)氨基苯并五元含氮杂环为2
‑
(甲、乙)氨基苯并噻唑。
[0016]优选的，所述2
‑
(甲、乙)氨基苯并五元含氮杂环类化合物和羰基化合物的摩尔比为1∶(1～3)。
[0017]优选的，所述脱水缩合剂包括1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、碳二酰咪唑、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺；所述2
‑
(甲、乙)氨基苯并五元含氮杂环类化合物和脱水缩合剂的摩尔比为1:(1～3)。
[0018]优选的，所述羧酸活化剂为1
‑
羟基苯并三氮唑、1
‑
羟基
‑7‑
氮杂苯并三氮唑或O
‑
苯
并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸盐，所述羰基化合物和羧酸活化剂的摩尔比为1:(0.8～1.5)。
[0019]优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、N,N
‑
二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或几种。
[0020]优选的，所述缩合反应中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
酰胺取代的苯并五元含氮杂环类化合物，具有式I所示结构：式I中，n＝0～2，X＝NH、O或S；R包括5(6)
‑
硫代甲基环丙烷基、5(6)
‑
硫代甲基环氧乙烷基、5(6)
‑
甲磺酰胺基、5(6)
‑
三氟甲磺酰胺基、5(6)
‑
丙磺酰胺基、5(6)
‑
甲苯磺酰胺基、5(6)
‑
甲氧乙酰基、5(6)
‑
C1‑
C4直链烷基、5(6)
‑
C1‑
C4直链烷氧基、5(6)
‑
C1‑
C4直链烷硫基、5(6)
‑
C1‑
C4直链烷酰基、5(6)
‑
氯、5(6)
‑
溴、5(6)
‑
氟取代、H或R'包括C1
‑
C3烷(氧)基、C3烷(氧)基、C3烷(氧)基、m＝0～1。2.权利要求1所述2
‑
酰胺取代的苯并五元含氮杂环类化合物的制备方法，包括以下步骤：将羰基化合物、2
‑
(甲、乙)氨基苯并五元含氮杂环类化合物、脱水缩合剂、羧酸活化剂和有机溶剂混合后，进行缩合反应，得到式I所示结构的2
‑
酰胺取代的苯并五元含氮杂环类化合物；所述所述羰基化合物包括C1
‑
C3羧酸、C1
‑
C3烷氧羧酸、烟酸、苯甲(乙)酸、苯氧甲(乙)酸、苄氧甲(乙)酸、对甲(氧)基苯磺酸、没食子酸、3,4,5
‑
三甲氧基苯甲酸、烟酰甘氨酸、N
‑
(叔丁氧羰基)氨基乙酸、氯甲酸甲酯、丁二酸(酯)、N
‑
三氟乙酰基取代的氨基酸以及氨基酸羧酸(甲)酯或乙酰基取代的氨基酸以及氨基酸羧酸(甲)酯；所述氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、甘氨酰甘氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、Boc
‑
甲硫氨酸、甲硫氨酸或2
‑
氨基丙二酸；所述2
‑
(甲、乙)氨基苯并五元含氮杂环类化合物包括5(6)
‑
丙硫基、5(6)
‑
硫代甲基环丙烷基、5(6)
‑
硫代甲基环氧乙烷基、5(6)
‑
氯、5(6)
‑
溴、5(6)
‑
氟、5(6)
‑
甲磺酰胺基、5(6)
‑
三氟甲磺酰胺基、5(6)
‑
丙磺酰胺基、5(6)
‑
甲苯磺酰胺基、5(6)
‑
甲氧乙酰基、5(6)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李永臻，李占强，胡春辉，杨海山，李超群，张耀刚，唐超群，李凤辉，
申请(专利权)人：青海大学，
类型：发明
国别省市：