PD-L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物及其在抗肿瘤中的应用制造技术

本发明专利技术公开了抗PD

【技术实现步骤摘要】
PD
‑
L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物及其在抗肿瘤中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，更具体地涉及一种PD
‑
L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物及其在抗肿瘤中的应用。

技术介绍

[0002]肿瘤通过上调表达PD
‑
L1等免疫检查点分子来实现免疫逃逸。针对PD
‑
L1等免疫检查点分子靶点已有多种抗体药物被开发用于治疗肿瘤，然而PD
‑
L1抗体等免疫检查点阻断疗法仍面临患者响应率低等问题。联合治疗方案是提高免疫检查点阻断疗法抗肿瘤治疗效果和患者响应率的有效途径。然而，科学合理且安全有效的联合治疗方法仍需深入研究。
[0003]Toll样受体(TLR)是固有免疫的重要模式识别受体。TLR受体激动剂可以激活固有免疫反应从而辅助适应性免疫的激活，其中TLR7激动剂被广泛研究并应用于抗肿瘤治疗。TLR激动剂是免疫检查点阻断疗法的潜在联合对象之一。
[0004]单克隆抗体在肿瘤免疫治疗中取得了突破性进展。然而，传统单克隆抗体具有分子量大、组织穿透力差和免疫原性高等缺点。而纳米抗体是目前最小的抗体分子，除了具有单克隆抗体的特异性外，具有组织穿透能力强、免疫原性低、稳定性好、人源化简单、易于制备等优势。基于纳米抗体开发的纳米抗体偶联药物是一种新型的药物分子形式，在药物递送、体内成像和抗肿瘤治疗等领域具有广泛应用前景。
[0005]综上，本领域急需开发一种新型、有效的PD
‑
L1纳米抗体偶联药物。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种新型、有效的PD
‑
L1纳米抗体偶联药物。
[0007]本专利技术的目的在于提供一种PD
‑
L1纳米抗体和TLR7激动剂联合抗肿瘤治疗用途以及提供一种PD
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L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物。
[0008]本专利技术的另一目的在于提供PD
‑
L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物在肿瘤预防和治疗中的应用，特别是PD
‑
L1抗体低响应率的肿瘤中的应用。
[0009]在本专利技术的第一方面，提供了一种抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，所述的抗体
‑
药物偶联物结构如式Ⅰ所示：
[0010]Ab
‑
(J
‑
U)n
ꢀꢀꢀ
(Ⅰ)
[0011]式中，
[0012]Ab为PD
‑
L1抗体；
[0013]U各自独立地为TLR激动剂；
[0014]J为化学键或连接子；
[0015]n为0或正整数；
[0016]“‑”
为化学键或接头或连接子。
[0017]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体包括单特异性抗体、双特异性抗体、多特异性
抗体(如三特异性抗体)。
[0018]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体包括：单克隆抗体、单链抗体(scFv)、纳米抗体。
[0019]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体包括单价、二价或多价抗体。
[0020]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体包括多聚体形式的抗体。
[0021]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体特异性结合PD
‑
L1。
[0022]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体包括PD
‑
L1单价纳米抗体、二价纳米抗体和/或多价纳米抗体。
[0023]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体包括阻断型(可阻断PD
‑
L1和PD
‑
1的结合)、非阻断型(不阻断PD
‑
L1和PD
‑
1的结合)、或其组合。
[0024]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体为阻断型抗体。
[0025]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体阻断PD
‑
1与PD
‑
L1的结合。
[0026]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1为人PD
‑
L1或非人哺乳动物的PD
‑
L1(如小鼠PD
‑
L1)。
[0027]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体为人或非人哺乳动物抗体。
[0028]在另一优选例中，所述非人哺乳动物选自下组：骆驼、羊驼、小鼠、食蟹猴。
[0029]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体为PD
‑
L1纳米抗体或其衍生抗体。
[0030]在另一优选例中，所述的衍生抗体为针对PD
‑
L1纳米抗体的修饰改造，包括但不限于将PD
‑
L1纳米抗体连接Fc片段、人血清白蛋白、聚乙二醇PEG、形成二价抗体和/或多价抗体。
[0031]在另一优选例中，所述的纳米抗体包括人源化抗体、骆驼源抗体、嵌合抗体。
[0032]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1纳米抗体特异性结合PD
‑
L1，且所述纳米抗体中的VHH链的互补决定区CDR选自下组中的一种或多种：
[0033](1)SEQ ID NO：2所示的CDR1、SEQ ID NO：3所示的CDR2、SEQ ID NO：4所示的CDR3；
[0034](2)SEQ ID NO：6所示的CDR1、SEQ ID NO：7所示的CDR2、SEQ ID NO：8所示的CDR3；
[0035](3)SEQ ID NO：10所示的CDR1、SEQ ID NO：11所示的CDR2，SEQ ID NO：12所示的CDR3；
[0036](4)SEQ ID NO：14所示的CDR1、SEQ ID NO：15所示的CDR2，SEQ ID NO：16所示的CDR3；和
[0037](5)SEQ ID NO：18所示的CDR1、SEQ ID NO：19所示的CDR2，SEQ ID NO：20所示的CDR3。
[0038]在另一优选例中，上述氨基酸序列中任意一种氨基酸序列还包括任选地经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个(如1
‑
3个，较佳地1
‑
2个，更佳地1个)氨基酸并能保留与PD
‑
L1结合能力的衍生序列。
[0039]在另一优选例中，所述抗PD
‑
L1纳米抗体的VHH链的氨基酸序列选自下组：
[0040](a)具有SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9、SEQ ID本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的抗体
‑
药物偶联物结构如式Ⅰ所示：Ab
‑
(J
‑
U)n
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(Ⅰ)式中，Ab为PD
‑
L1抗体；U各自独立地为TLR激动剂；J为化学键或连接子；n为0或正整数；
“‑”
为化学键或接头或连接子。2.如权利要求1所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的PD
‑
L1抗体为PD
‑
L1纳米抗体或其衍生抗体。3.如权利要求1所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的TLR激动剂为TLR7激动剂。4.如权利要求3所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的TLR7激动剂包括：SZU
‑
101：5.如权利要求1所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐用于制备一种组合物或制剂，所述组合物或制剂用于：(a)促进树突状细胞的成熟；(b)增加肿瘤浸润细胞毒性细胞(CD8+T细胞和NK细胞)的功能；(c)促进肿瘤浸润细胞毒性细胞颗粒酶B和IFN
‑
γ的表达；(d)促使肿瘤相关巨噬细胞重极化；(e)减少TGF
‑
β+巨噬细胞的浸润；(f)促进IFN
‑
γ+CD4+T细胞的浸润；(g)促进瘤内巨噬细胞表达PD
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L1；(h)靶向并重塑肿瘤免疫微环境；(i)提高肿瘤细胞的PD

【专利技术属性】
技术研发人员：宫丽崑，尉骁璐，龙益如，孙建华，童永亮，刘婷婷，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：