一种3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸的合成方法技术

本发明专利技术属于药物化合物合成技术领域，公开了一种3,5

【技术实现步骤摘要】
一种3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的合成方法


[0001]本专利技术属于药物化合物合成
，具体涉及一种3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的合成方法。

技术介绍

[0002]这里的陈述仅提供与本专利技术相关的
技术介绍
，而不必然地构成现有技术。
[0003]Dotinurad（多替诺德）是一种尿酸盐重吸收抑制剂，可以靶向抑制尿酸盐重吸收转运子（URAT1）活性。通过选择性抑制肾脏中尿酸重吸收的转运蛋白（URAT1），抑制尿酸重吸收并降低血液中的尿酸水平。用于治疗高尿酸血症引起的痛风。Dotinurad一般以3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸为原料，先与苯并噻唑啉进行酰胺缩合反应，然后氧化、脱甲基制得。
[0004]现有的3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的制备方法一般以三氧化铬、氯酸钾等物质制备，采用三氧化铬进行制备时，产物收率较低；采用氯酸钾进行制备时，容易造成较大的安全隐患，且反应产生四氯苯醌等杂质，不易纯化，也不适合工业生产。

技术实现思路

[0005]针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供一种3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的合成方法，该种合成方法具有操作简单安全、反应条件温和、收率较高、适宜工业化生产等优势。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术是通过如下的技术方案来实现：本专利技术提供一种3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：将4
‑
甲氧基苯甲酸加入有机溶剂中，加入氯源和酸催化剂，进行氯代反应，反应温度为90
‑
100℃；反应完毕后，加水析晶，分离、干燥，即得3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸。
[0007]上述本专利技术的有益效果如下：采用该种合成方法，可以有效避免危险试剂的使用，反应条件温和，原料价廉易得，收率较高，有利于工业化生产。
具体实施方式
[0008]应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本专利技术提供进一步的说明。除非另有指明，本专利技术使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0009]一种3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：将4
‑
甲氧基苯甲酸加入有机溶剂中，加入氯源和酸催化剂，进行氯代反应，反应温度为80
‑
100℃；反应完毕后，加水析晶，分离、干燥，即得3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸。
[0010]在一些实施例中，所述有机溶剂选自醋酸、乙腈、三氟乙酸或丙酮，优选为乙腈。
[0011]在一些实施例中，所述酸催化剂选自硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，优选为对甲苯磺酸，4
‑
甲氧基苯甲酸和对甲苯磺酸的摩尔比为1:0
‑
1.5，优选比为1:1。
[0012]在一些实施例中，所述氯源为N
‑
氯代琥珀酰亚胺。此种氯源安全稳定，工业易得易于实现工业化。
[0013]优选的，4
‑
甲氧基苯甲酸和N
‑
氯代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:2.5
‑
3.0。
[0014]进一步优选的，4
‑
甲氧基苯甲酸和N
‑
氯代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:2.8。
[0015]在一些实施例中，氯代反应的时间为2
‑
4h，优选为2.5
‑
3.5h。
[0016]优选的，氯代反应的温度为90
‑
95℃。
[0017]在一些实施例中，反应完毕后，将反应体系降温至40
‑
60℃，加水析晶。
[0018]优选的，加水析晶的温度为50
‑
55℃。
[0019]下面结合实施例对本专利技术作进一步说明。
[0020]实施例13,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：在250 mL三口瓶中，室温下加入4
‑
甲氧基苯甲酸（10.0 g，65.7 mmol），然后加入乙腈（100 mL）和N
‑
氯代琥珀酰亚胺（24.6 g，184.0 mmol），加毕升温至95℃搅拌反应3小时。降至55℃，加水（100 mL）析晶，抽滤，30%甲醇水洗涤，干燥，得9.2 g 3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸，收率63.3%。1H NMR(DMSO; 400MHz) 13.55(s, 1H) 7.94(s, 2H) 3.89(s, 3H)。
[0021]实施例23,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：在250 mL三口瓶中，室温下加入4
‑
甲氧基苯甲酸（10.0 g），然后加入乙腈（100 mL）、N
‑
氯代琥珀酰亚胺（24.6 g）和对甲苯磺酸（11.3 g），加毕升温至95℃搅拌反应3小时。降至60℃，加水（100 mL）析晶，抽滤，30%甲醇水洗涤，干燥，得10.5 g 3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸，收率72.3%。
[0022]实施例33,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：在250 mL三口瓶中，室温下加入4
‑
甲氧基苯甲酸（10.0g），然后加入乙腈（100 mL）、N
‑
氯代琥珀酰亚胺（24.6 g）和对甲苯磺酸（3.7 g），加毕升温至94℃搅拌反应3小时。降至50℃，加水（100 mL）析晶，抽滤，30%甲醇水洗涤，干燥，得9.6 g 3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸，收率66.1%。
[0023]实施例43,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：在250 mL三口瓶中，室温下加入4
‑
甲氧基苯甲酸（10.0g），然后加入乙腈（100 mL）、N
‑
氯代琥珀酰亚胺（24.6 g）和对甲苯磺酸（9.4 g），加毕升温至90℃搅拌反应3小时。降至50℃，加水（100 mL）析晶，抽滤，30%甲醇水洗涤，干燥，得9.8 g 3,5
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二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸，收率67.4%。
[0024]实施例53,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：在25本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：将4
‑
甲氧基苯甲酸加入有机溶剂中，加入氯源和酸催化剂，进行氯代反应，反应温度为80
‑
100℃；反应完毕后，加水析晶，分离、干燥，即得3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸。2.根据权利要求1所述的3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂选自醋酸、乙腈、三氟乙酸或丙酮。3.根据权利要求2所述的3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈。4.根据权利要求1所述的3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述酸催化剂选自硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，优选为对甲苯磺酸，4
‑
甲氧基苯甲酸和对甲苯磺酸的摩尔比为1:0
‑
1.5。5.根据权利要求1所述的3,5
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述氯源为N
‑
氯代琥...

【专利技术属性】
技术研发人员：张金龙，贺俊华，马崇雷，
申请(专利权)人：济南国鼎医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：