利用去氢表雄酮合成胆固醇的方法技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，具体公开了一种利用去氢表雄酮合成胆固醇的方法。以去氢表雄酮为起始原料，依次经过酯化反应、关环反应、McMurry偶联反应、氢化反应以及水解反应得到胆固醇。本发明专利技术避免了产品中动物DNA或RNA的残留，且产品中细菌内毒素、需氧菌、霉菌、酵母菌总数较低。总数较低。总数较低。

【技术实现步骤摘要】
利用去氢表雄酮合成胆固醇的方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种利用去氢表雄酮合成胆固醇的方法。

技术介绍

[0002]胆固醇又称胆甾醇，具有甾体骨架，是合成甾类化合物的重要原料，广泛存在于动物体内，是动物组织细胞不可缺少的重要物质，在体内是合成胆汁酸、维生素D3以及其他甾体激素的重要原料。胆固醇的主要来源是从猪、牛、羊等动物的脑、内脏、脊髓中提取，其提取工艺及分离技术比较复杂。 但由于目前许多疾病的来源为动物本身，使得人们对动物提取所得胆固醇的安全性产生顾虑，迫切希望从其他渠道获得胆固醇。
[0003]现有化学合成胆固醇主要以薯蓣苷元、孕烯醇酮、豆甾醇、双降醇等为原料进行制备，但目前已报道的胆固醇合成方法存在操作繁琐、生产污染大、成本高等问题，如下所示：（1）中国专利申请CN 105218609A公开了以孕烯醇酮为原料合成胆固醇，由于其所用原料1
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氯
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甲基戊烷市场上无大宗商品供应，且在制备双键过程中需要使用磷鎓盐进行Witting反应，在最终产品中较难除去该含磷化合物，且在催化还原双键的过程中需要使用昂贵的手性催化剂，因此该路线较难实现工业化生产。
[0004]（2）中国专利CN105237603B公开了以豆甾醇为原料，经六步反应制备目标产物。该路线在合成过程中使用臭氧，对设备要求较高，且臭氧工业化生产存在安全隐患，且在双键过程中需要磷鎓盐进行Witting反应，该过程中残留的磷盐易毒化下步氢化还原过程中的催化剂，最终产品较难完全除去含磷化合物，难以实现工业化生产。
[0005]（3）中国专利申请CN114524856A及CN114395009A公开了以双降醇为原料合成胆固醇，但由于该工艺中涉及Witting反应，会产生过量磷盐；且在制备脂类化合物过程中需要使用大量草酰氯与醋酸酐，均会造成环境污染。最终产品仍较难完全去除含磷化合物。
[0006]综上所述，仍需研发一种基于非动物源为原料，高效、绿色、环保安全、不含磷元素的更适合医药应用的胆固醇合成方法。

技术实现思路

[0007]为了弥补现有技术的不足，本专利技术提供了一种利用去氢表雄酮合成胆固醇的方法。
[0008]本专利技术的技术方案为：一种利用去氢表雄酮合成胆固醇的方法，其特征在于：以去氢表雄酮式（1）为起始原料，依次经过酯化反应得式（2）、关环反应得式（3）、McMurry偶联反应得式（4）、氢化反应得式（5）以及水解反应得到胆固醇式（6），其中，R1选自芳香基或C1~C8烷基中的一种，R2选自C1~C5烷基中的一种；式（1）：；
式（2）：；式（3）：；式（4）：；式（5）：；式（6）：。
[0009]优选地，R1为对甲苯基，R2为甲基。
[0010]优选地，利用去氢表雄酮合成胆固醇的方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤（a）：酯化反应：将去氢表雄酮、磺酰化试剂、碱与溶剂混合，20~50℃下反应10~40小时，得到式（2）化合物；步骤（b）：关环反应：将式（2）化合物与醇、碱混合，30~80℃下反应1~20小时，得式（3）化合物；步骤（c）：McMurry偶联反应：将式（3）化合物与钛类试剂在还原试剂的作用下，经McMurry偶联反应制备得式（4）化合物；步骤（d）：氢化反应：式（4）化合物与催化剂在溶剂中混合，氢气加压至1~20 atm，然后在40~120℃下反应1~20小时，得式（5）化合物；步骤（e）：水解反应：将式（5）化合物与酸催化剂在溶剂中混合，然后在30~120℃下反应2~24小时，有机相经烘干，得式（6）化合物。
[0011]优选地，步骤（a）中，去氢表雄酮与磺酰化试剂的摩尔比为（0.4~1.0）：1.0；去氢表雄酮与碱的质量比为（0.05~1.6）：1.0、去氢表雄酮与溶剂的质量比为（0.05~0.5）：1.0；所述碱为吡啶、三乙胺、DMAP、醋酸钾中任意一种或多种；所述溶剂为吡啶、三乙胺、甲苯、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环中的任意一种或多种；所述磺酰化试剂为式（7）化合物，其中R为芳香基或C1~C8烷基中的一种，X为卤素；
式（7）：。
[0012]优选地，步骤（a）中，所述溶剂为吡啶或二氯乙烷，所述X为氟、氯、溴、碘。
[0013]优选地，步骤（a）中，所述磺酰化试剂为对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯。
[0014]优选地，步骤（b）中，所述碱为吡啶、三乙胺、DMAP、醋酸钾中的任意一种或多种；所述醇为C1~C6烷烃醇中的任意一种或多种；式（2）化合物与碱的摩尔比为（0.2~0.6）：1.0；式（2）化合物：醇的质量比为（0.05~0.5）：1.0。
[0015]优选地，步骤（b）中，所述碱为吡啶，所述醇为甲醇。
[0016]优选地，步骤（c）中，McMurry偶联反应过程为：将钛类试剂与还原试剂在溶剂中混合，而后加入到由式（3）化合物、6
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甲基2
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庚酮和溶剂混合得到的混合物中，然后在40~120℃下反应1~10 h，反应完毕后，用稀酸对反应液进行淬灭，萃取，烘干有机相，得式（4）化合物。
[0017]优选地，步骤（c）中，所述钛类试剂为四氯化钛、三氯化钛、四溴化钛、三溴化钛中的任意一种或多种；还原试剂为Yb粉、锌粉、铁粉中的一种或多种；所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环的一种或多种；稀酸为稀盐酸、稀硫酸中的一种；式（3）化合物与钛类试剂的摩尔比为（0.5~3.0）：1.0；式（3）化合物与6
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甲基
‑2‑
庚酮的摩尔比为（0.1~1.0）：1.0；式（3）化合物与还原试剂的摩尔比为（0.2~1.0）：1.0。
[0018]优选地，步骤（c）中，钛类试剂为四氯化钛，所述还原试剂为Yb粉或锌粉，所述稀酸为稀盐酸。
[0019]优选地，步骤（c）中，钛类试剂为四氯化钛，还原试剂为Yb粉。
[0020]优选地，步骤（d）中，所述催化剂为C粉与钯、铂、镍、钌金属中的一种或多种的混合物；溶剂为四氢呋喃、甲醇、甲苯、无水乙醇的一种；式（4）化合物：催化剂的质量比为（5.0~15.0）：1.0；式（4）化合物与溶剂的质量比为（0.05~0.2）：1.0。
[0021]优选地，步骤（d）中，所述催化剂为钯碳，溶剂为无水乙醇。
[0022]优选地，步骤（e）中，所述酸催化剂为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸的一种或多种；所述溶剂为甲醇、二氧六环、四氢呋喃、乙醇与水的一种或多种，其中，式（5）化合物：酸催化剂的摩尔比为（2.0~3.0）：1.0；式（5）化合物：溶剂的质量比为(0.05~1.0)：1.0。
[0023]与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：本专利技术提供了一种新非动物源胆固醇的合成方法，避免了产品中动物DNA或RNA的残留，产品中细菌内毒素、需氧菌、霉菌、酵母菌含量均较低；本专利技术采用Mcmurry反应替代Witting反应制备双键，避免了含磷物质的使用；且本专利技术在未采用手性催化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用去氢表雄酮合成胆固醇的方法，其特征在于：以去氢表雄酮为起始原料，依次经过酯化反应、关环反应、McMurry偶联反应、氢化反应以及水解反应，得到胆固醇。2.根据权利要求1所述的利用去氢表雄酮合成胆固醇的方法，其特征在于：以去氢表雄酮式（1）为起始原料，依次经过酯化反应得式（2）、关环反应得式（3）、McMurry偶联反应得式（4）、氢化反应得式（5）以及水解反应得到胆固醇式（6），其中，R1选自芳香基或C1~C8烷基中的一种，R2选自C1~C5烷基中的一种；式（1）：；式（2）：；式（3）：；式（4）：；式（5）：；式（6）：。3.根据权利要求2所述的利用去氢表雄酮合成胆固醇的方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤（a）：酯化反应：将去氢表雄酮、磺酰化试剂、碱与溶剂混合，20~50℃下反应10~40小时，得到式（2）化合物；步骤（b）：关环反应：将式（2）化合物与醇、碱混合，30~80℃下反应1~20小时，得式（3）化合物；步骤（c）：McMurry偶联反应：将式（3）化合物与钛类试剂在还原试剂的作用下，经McMurry偶联反应制备得式（4）化合物；
步骤（d）：氢化反应：式（4）化合物与催化剂在溶剂中混合，氢气加压至1~20 atm，然后在40~120℃下反应1~20小时，得式（5）化合物；步骤（e）：水解反应：将式（5）化合物与酸催化剂在溶剂中混合，然后在30~120℃下反应2~24小时，有机相经烘干，得式（6）化合物。4.根据权利要求3所述的利用去氢表雄酮合成胆固醇的方法，其特征在于：步骤（a）中，中去氢表雄酮与磺酰化试剂的摩尔比为（0.4~1.0）：1.0；去氢表雄酮与碱的质量比为（0.05~1.6）：1.0、去氢表雄酮与溶剂的质量比为（0.05~0.5）：1.0；所述碱为吡啶、三乙胺、DMAP、醋酸钾中任意一种或多种；所述溶剂为吡啶、三乙胺、甲苯、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环中的任意一种或多种；所述磺酰化试剂为式（7）化合物，其中R为芳香基或C1~C8烷基中的一种，X为卤素，式（7）：。5.根据权利要求3所述的利用去氢表雄酮合成胆固醇的方法，其特征在于：步骤（a）中，所述磺酰化试剂为对甲苯磺酰氯或苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹凤德，张江峰，林存生，盛磊，石宇，
申请(专利权)人：中节能万润股份有限公司，
类型：发明
国别省市：