MEK/ERK信号通路抑制剂在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，尤其涉及MEK/ERK信号通路抑制剂在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用。MEK/ERK信号通路抑制剂用于骨髓增殖性肿瘤的治疗给广大骨髓增殖性肿瘤的患者提供了新的治疗途径，给临床医生及患者提供了更多选择。对于芦可替尼耐药的骨髓增殖性肿瘤患者，MEK/ERK信号通路抑制剂能为患者提供继续的口服药物治疗，免于接受骨髓移植。MEK/ERK信号通路抑制剂可以化学合成，成本较生物制剂要低。且本申请文件中的抑制剂均已经通过一期临床实验，其副反应较少较轻，临床病人耐受性良好。人耐受性良好。

【技术实现步骤摘要】
MEK/ERK信号通路抑制剂在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，特别涉及MEK/ERK信号通路抑制剂在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用。

技术介绍

[0002]骨髓增殖性肿瘤(Myeloproliferative neoplasmas，MPNs)是指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病。在临床表现为一种或多种血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结肿大。2016年世界卫生组织(WHO)对骨髓肿瘤进行分类修订，将真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)、原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)归入费城阴性经典骨髓增殖性肿瘤(Philadelphia
‑
negative classical骨髓增殖性肿瘤)的范畴。骨髓增殖性肿瘤为克隆性造血干细胞疾病，主要的疾病驱动基因突变包括JAK2/V617F、CALR、MPL突变，其中JAK2/V617F突变是最常见的类型，可见于95％的PV、50
‑
60％的ET和55
‑
65％的PMF患者。基因的活化带来JAK
‑
STAT通路的激活从而导致疾病的发生。全球每年新增骨髓增殖性肿瘤患者约20万，给医疗卫生系统带来沉重的负担。
[0003]在芦可替尼(Ruxolitinib，RUX)面世之前，骨髓增殖性肿瘤的常用治疗药物包括羟基脲及聚乙二醇
‑
重组干扰素
‑
α2a。羟基脲只能缓解症状却不能抑制克隆性造血，长期使用可能会增加骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险。而干扰素则因存在较高的毒副反应限制了其使用。芦可替尼作为JAK1/JAK2抑制剂，被FDA批准一线用于对中、高危骨髓纤维化(myelofibrosis,MF)，并作为二线药物用于羟基脲(Hydroxyurea，HU)耐药或不能耐受的PV患者。二期、三期临床试验结果提示，与最佳疗法相比，RUX能够减少中、高危MF和PV患者的脾脏体积和减轻症状。但是芦可替尼在使用过程中也存在许多问题，COMFORT和RESPONSE临床试验结果显示，接受芦可替尼治疗的MF患者贫血更重。更严重的是，长时间使用RUX等I型JAK抑制剂可诱导耐药的发生，在接受治疗1年的MF病人中，超过40％病人出现耐药，在临床研究中也发现了几种JAK抑制剂之间的交叉耐药。2019年8月，美国FDA批准了新型口服JAK2选择性抑制剂Fedratinib用于成人中、高危原发性或继发性(PV后或ET后)MF，其中包括以前接受过芦可替尼治疗的患者。FDA同时予以黑框警示Fedratinib可能引起脑病，包括韦尼克脑病的风险。为了进一步评估Fedratinib的有效性及安全性，新的多中心IIIb期临床实验(NCT03755518)正在进行。目前的JAK抑制剂不能显著减少突变等位基因负荷，因此其治疗潜力有限。骨髓移植是唯一治愈骨髓增殖性肿瘤的方法，但是仍然有一些问题需要解决。移植方式和方案的选择还不确定，选择同种异体移植还是单倍体同种移植尚不清楚。此外，当选择移植时，必须考虑到移植相关死亡率和骨髓增殖性肿瘤的长期性。目前骨髓移植主要用于治疗高危的骨髓纤维化患者，但其他类型的骨髓增殖性肿瘤患者选择骨髓移植的时机需要进一步探讨和研究证实。骨髓移植费用昂贵，在目前的医疗环境下，对大多数患者来说无法选择该治疗手段。
[0004]尽管芦可替尼是骨髓增殖性肿瘤治疗的里程碑药物，但芦可替尼目前适用的范围较窄，骨髓抑制作为常见的副反应限制了其在主要适应症MF中的应用。芦可替尼不能减少突变基因的负荷，这意味着芦可替尼治疗不能使疾病达到分子水平的缓解，无法从根本上治疗骨髓增殖性肿瘤。尤其是在出现芦可替尼耐药后，治疗药物有限是目前面临的重大挑战。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术的目的在于针对目前骨髓增殖性肿瘤治疗中存在的问题，对骨髓增殖性肿瘤病人尤其是对芦可替尼耐药的骨髓增殖性肿瘤病人提供一种有效、安全、可靠的药物。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了MEK/ERK信号通路抑制剂在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用。
[0008]作为优选，所述骨髓增殖性肿瘤为对化疗药物具有耐药性的骨髓增殖性肿瘤。
[0009]作为优选，所述化疗药物为治疗骨髓增殖性肿瘤的化疗药物，所述化疗药物包括芦可替尼、菲卓替尼中的至少一种。
[0010]作为优选，所述骨髓增殖性肿瘤为真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化，所述骨髓纤维化为原发性骨髓纤维化、继发于真性红细胞增多症的骨髓纤维化和继发于原发性血小板增多症的骨髓纤维化中的至少一种。
[0011]作为优选，MEK/ERK信号通路抑制剂为Trematinib、Cobimetinib、Binimetinib、Selumetinib、Mirdametinib，Refametinib、TIC10、Ulixertinib、PD184352、Pimasertib中的至少一种。
[0012]Trametinib(GSK1120212,JTP
‑
74057,Mekinist)是一种高特异性的，有效的MEK1/2抑制剂，2013年获美国FDA批准上市，适用于携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗。2014年1月8日，FDA批准了dabrafenib和trametinib联合治疗BRAF V600E/K突变型转移性黑色素瘤患者。2018年5月1日，FDA批准联合使用dabrafenib/trametinib作为辅助治疗。根据COMBI
‑
AD3期研究结果，手术切除后BRAF V600E突变的III期黑色素瘤，使其成为首个口服化疗方案，可预防淋巴结阳性，BRAF突变黑色素瘤的癌症复发。Trametinib的分子式为C
26
H
23
FIN5O4，分子量为615.39，结构式如式I所示。
[0013][0014]Cobimetinib(GDC
‑
0973,RG7420)是一种有效的高选择性MEK1抑制剂，于2015年11
月10日获FDA批准上市，与威罗菲尼联合治疗BRAF V600E或V600K突变的迁移性黑色素瘤。目前NCT03695380正在进行卵巢肿瘤治疗的I期临床试验招募。Cobimetinib的分子式为C
21
H
21
F3IN3O2，分子量为531.31，结构式如式II所示。
[0015][0016]Binimetinib是有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和细胞因子的可逆抑制剂MEK2活动。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)的上游调节因子途径。在体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.MEK/ERK信号通路抑制剂在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述骨髓增殖性肿瘤为对化疗药物具有耐药性的骨髓增殖性肿瘤。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述化疗药物为治疗骨髓增殖性肿瘤的化疗药物，所述化疗药物包括芦可替尼和/或菲卓替尼。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述骨髓增殖性肿瘤为真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化，所述骨髓纤维化为原发性骨髓纤维化、继发于真性红细胞增多症的骨髓纤维化和继发于原发性血小板增多症的骨髓纤维化中的至少一种。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，MEK/ERK信号通路抑制剂为Trematinib、Cobimetinib、Binimetinib、Sel...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓沱，胡婉钰，吾甫尔，
申请(专利权)人：中南大学湘雅二医院，
类型：发明
国别省市：