使用MDM2拮抗剂治疗癌症的生物标志物制造技术

本发明专利技术提供了预测使用MDM2拮抗剂治疗癌症的有效的生物标志物。识别癌症患者中的一种或多种这些生物标志物，从而能够进行判定，患者的癌症是否可能使用MDM2拮抗剂成功治疗。因此，本发明专利技术总体上涉及用于MDM2拮抗剂疗法的伴随诊断。所述生物标志物是：(i)BAP1；和/或(ii)CDKN2A；和/或(iii)以下的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十个或更多：CXCL10、CXCL11、RSAD2、MX1、BATF2、IFI44L、IFITM1、ISG15、CMPK2、IFI27、CD74、IFIH1、CCRL2、IFI44、HERC6、ISG20、IFIT3、HLA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用MDM2拮抗剂治疗癌症的生物标志物


[0001]本专利技术涉及用于癌症治疗的生物标志物。具体而言，本专利技术提供了生物标志物，该标志物鉴定可能对MDM2拮抗剂敏感癌细胞。这些生物标志物可以整合到预测治疗反应的方法、系统和试剂盒中，也可以并入到癌症的个体化治疗中。

技术介绍

[0002]精准医疗或个体化医疗是一种新兴的疾病治疗和预防的方法，它考虑到每个患者的基因、环境和生活方式的个体差异。这即是常说的在正确的时间给予正确剂量的正确药物。
[0003]精准医学的一个特别关注点是需要预测一位指定患者是否会对某一特定药物产生反应。能够预测一个特定药物是否能有效治疗一个个体患者的测试通常被称为伴随诊断。有效的伴随诊断是非常可取的，因为它们能够改善患者的治疗结果，同时还可以节省提供无效治疗的巨大经济花费。新的治疗药物的有效伴随诊断也可以增加该疗法在正确人群中试验并最终获得批准的机会。
[0004]精准药物和伴随诊断通常依赖于能够可靠地预测患者是否可能对特定治疗产生反应的生物标志物。为每种疗法和疾病识别可靠的生物标志物是一项非常重大的挑战。
[0005]WO
‑
A
‑
2016/056673描述了复杂的基因特征，后者据说可以为临床应用提供预测性分子工具。本公开内容还涉及预测癌症或肿瘤对可影响癌症或肿瘤治疗的抗癌药物的敏感性的方法，特别是MDM2活性抑制剂和MDM2与p53蛋白相互作用的拮抗剂。
[0006]US
‑
A
‑
2015/0211073还描述了一种基因组合，通常包含至少四个基因，作为预测癌症对MDM2拮抗剂反应的生物标志物
[0007]Iorio等人(Cell.2016Jul 28；166(3):740
‑
75)“癌症药物基因组相互作用的风景”报告了来自29个组织的11,289个肿瘤中识别的癌症驱动的改变(整合体细胞突变、拷贝数改变、DNA甲基化和基因表达)如何映射到1,001个分子注释的人类癌细胞系，并与对265种药物的敏感性相关联。虽然此类研究提供了将基因型与细胞表型联系起来并为选定的癌症亚群确定治疗选择的资源，但临床相关的分子靶向癌症疗法的开发仍然是一项艰巨的挑战。
[0008]仍然有需要确定用于精准医学的可靠生物标志物。

技术实现思路

[0009]本专利技术基于生物标志物的鉴定，该鉴定可用于使用MDM2拮抗剂预测有效癌症治疗。鉴定癌症患者中的一种或多种这些生物标志物能够允许确定使用MDM2拮抗剂患者的癌症是否可能被治疗，或可能被成功治疗。因此，在某些方面，本专利技术总体上涉及用于MDM2拮抗剂疗法的伴随诊断。
[0010]本专利技术鉴定的生物标志物是：(i)BAP1；和/或(ii)CDKN2A；和/或(iii)下列中的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十个或更多：CXCL10、CXCL11、RSAD2、MX1、BATF2、IFI44L、
IFITM1、ISG15、CMPK2、IFI27、CD74、IFIH1、CCRL2、IFI44、HERC6、ISG20、IFIT3、HLA
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C、OAS1、IFI35、IRF9、EPSTI1、USP18、BST2、CSF1、C1S、DHX58、TRIM14、OASL、IRF7、LGALS3BP、DDX60、LAP3、LAMP3、PARP12、PARP9、SP110、PLSCR1、WARS、STAT1、IRF3、IRF5、MSC、JUN、SPI1、IRF1、COMMD3
‑
BMI1、STAT2、RUNX3、SREBF1、FLI1和BRCA1。这些蛋白质和编码它们的基因都是本领域已知的，并且Entrez基因ID在下面提供。如本文所用，这些生物标志物被称为“本专利技术的生物标志物”。
[0011]特别地，在一个方面本专利技术提供了一种MDM2拮抗剂用于治疗癌症的一种方法，其中所述癌症
[0012]是BAP1缺失；和/或
[0013]是CDKN2A缺失；和/或
[0014]表现为以下的一种、两种、三种、四种、五种或更多种的表达增加：CXCL10、CXCL11、RSAD2、MX1、BATF2、IFI44L、IFITM1、ISG15、CMPK2、IFI27、CD74、IFIH1、CCRL2、IFI44、HERC6、ISG20、IFIT3、HLA
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C、OAS1、IFI35、IRF9、EPSTI1、USP18、BST2、CSF1、C1S、DHX58、TRIM14、OASL、IRF7、LGALS3BP、DDX60、LAP3、LAMP3、PARP12、PARP9、SP110、PLSCR1、WARS、STAT1、IRF3、IRF5、MSC、JUN、SPI1、IRF1、COMMD3
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BMI1、STAT2、RUNX3、SREBF1、FLI1和BRCA1。
[0015]对MDM2拮抗作用的敏感性可通过以下方式确定：(i)BAP1表达降低；和/或(ii)CDKN2A表达降低；和/或(iii)以下的一，二，三，四，五，六，七，八，九，十种或更多种表达增加：CXCL10、CXCL11、RSAD2、MX1、BATF2、IFI44L、IFITM1、ISG15、CMPK2、IFI27、CD74、IFIH1、CCRL2、IFI44、HERC6、ISG20、IFIT3、HLA
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C、OAS1、IFI35、IRF9、EPSTI1、USP18、BST2、CSF1、C1S、DHX58、TRIM14、OASL、IRF7、LGALS3BP、DDX60、LAP3、LAMP3、PARP12、PARP9、SP110、PLSCR1、WARS、STAT1、IRF3、IRF5、MSC、JUN、SPI1、IRF1、COMMD3
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BMI1、STAT2、RUNX3、SREBF1、FLI1和BRCA1。
[0016]在一个实施方式中，提供了一种用于一种癌症治疗方法中的MDM2拮抗剂，其中所述癌症是BAP1缺失。在这个实施方式中，BAP1缺失的癌症也同时CDKN2A缺失；和/或显示一种、两种、三种、四种、五种或更多种干扰素特征基因的表达增加。
[0017]对于CDKN2A，通常测定蛋白质。这可以使用例如免疫组织化学(IHC)来实现。在一些实施方式中，突变分析(例如，DNA测序)可用于检测CDKN2A状态。
[0018]对于BAP1，通常可以测定蛋白质。这可以使用例如免疫组织化学(IHC)来实现。在一些实施方式中，也可以测定细胞位置。在一些实施方式中，突变分析(例如，DNA测序)可用于检测BAP1状态。
[0019]CDKN2A和BAP1在本文中有时被称为蛋白质生物标志物。CDKN2A基因编码p16(INK4A)和p14(ARF)蛋白，对基因CDKN2A的引用包括由CDKN2A编码的蛋白。CDKN2A丢失可以通过低蛋白表达产物水平来测定，即p16(INK4A)和/本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗癌症的方法中的MDM2拮抗剂，其中所述癌症是BAP1缺失的。2.根据权利要求1使用的MDM2拮抗剂，其中所述癌症：是CDKN2A缺失；和/或显示一种、两种、三种、四种、五种或更多种干扰素特征基因表达增加。3.根据权利要求2使用的MDM2拮抗剂，其中，所述干扰素特征基因是CXCL10、CXCL11、RSAD2、MX1、BATF2、IFI44L、IFITM1、ISG15、CMPK2、IFI27、CD74、IFIH1、CCRL2、IFI44、HERC6、ISG20、IFIT3、HLA
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C、OAS1、IFI35、IRF9、EPSTI1、USP18、BST2、CSF1、C1S、DHX58、TRIM14、OASL、IRF7、LGALS3BP、DDX60、LAP3、LAMP3、PARP12、PARP9、SP110、PLSCR1、WARS、STAT1、IRF3、IRF5、MSC、JUN、SPI1、IRF1、COMMD3
‑
BMI1、STAT2、RUNX3、SREBF1、FLI1和BRCA1。4.根据权利要求1至3中任一项使用的MDM2拮抗剂，其中，在治疗前测试患者组织样本以确定所述癌症表达谱。5.根据权利要求4使用的MDM2拮抗剂，其中，所述样本包含癌症DNA、ctDNA或癌细胞。6.根据权利要求4或5使用的MDM2拮抗剂，其中，所述测试包括检测蛋白质、mRNA和/或ctDNA的测定。7.根据权利要求6使用的MDM2拮抗剂，其中，(i)蛋白检测使用免疫测定法、蛋白质结合测定法、基于抗体的测定法、基于抗原结合蛋白的测定法、基于蛋白质的阵列、酶联免疫吸附测定(ELISA)、流式细胞术、蛋白质阵列、印迹、蛋白质印迹、比浊法、比浊法、色谱法、质谱法、酶活性、放射免疫测定法、免疫荧光法、免疫化学发光法、免疫电化学发光法、免疫电泳法、竞争性免疫测定法，或免疫沉淀；和/或(ii)其中，使用RT
‑
PCR或定量基因表达测定法检测mRNA。8.根据权利要求4至7中任一项使用的MDM2拮抗剂，其中，基于所述确定的表达谱选择所述患者进行治疗。9.根据前述权利要求中任一项使用的MDM2拮抗剂，其中所述癌症是：(i)非小细胞肺癌、间皮瘤、胶质母细胞瘤或肾肾透明细胞癌；或者(ii)脑癌、肾透明细胞癌(ccRCC)、食道癌或黑色素瘤。10.根据任何一项前述权利要求使用的MDM2拮抗剂，其中，所述癌症是P53野生型。11.根据任何一项前述权利要求使用的MDM2拮抗剂，其中，所述癌细胞在所述治疗步骤之后发生细胞凋亡。12.根据任一项前述权利要求使用的MDM2拮抗剂，其中，在至少一部分癌细胞中活化的caspase
‑
3由MDM2拮抗剂诱导。13.根据权利要求12使用的MDM2拮抗剂，其中，在至少40％的癌细胞或至少60％的癌细胞中活化的caspase
‑
3由MDM2拮抗剂诱导。14.根据任一项前述权利要求使用的MDM2拮抗剂，其中相对于对照，所述癌症显示出以下的一种、两种、三种、四种、五种或更多种的表达增加：CXCL10、CXCL11、RSAD2、MX1、BATF2、IFI44L、IFITM1、ISG15、CMPK2、IFI27、CD74、IFIH1、CCRL2、IFI44、HERC6、ISG20、IFIT3、HLA
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C、OAS1、IFI35、IRF9、EPSTI1、USP18、BST2、CSF1、C1S、DHX58、TRIM14、OASL、IRF7、LGALS3BP、DDX60、LAP3、LAMP3、PARP12、PARP9、SP110、PLSCR1和WARS。15.根据权利要求14使用的MDM2拮抗剂，其中，所述癌症表现出CXCL10或CXCL11的表达增加。
16.根据任一项前述权利要求使用的MDM2拮抗剂，其中所述癌症显示以下的一种，两种，三种，四种，五种或更多种的表达增加：IRF7、STAT1、IRF3、IRF5、MSC、JUN、SPI1、IRF1、COMMD3
‑
BMI1、STAT2、RUNX3、SREBF1、IRF9、FLI1和BRCA1。17.根据任一项前述权利要求使用的MDM2拮抗剂，其中，所述MDM2拮抗剂是分子式(I
o
)的化合物或其互变异构体、N
‑
氧化物、药学上可接受的盐或如本文定义的溶剂合物，例如，(2S,3S)
‑3‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
[(1R)
‑1‑
(4
‑
氯苯基)
‑7‑
氟
‑5‑
[(1S)
‑1‑
羟基
‑1‑
(氧杂
‑4‑
基)丙基]
‑1‑
甲氧基
‑3‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
异吲哚
‑2‑
基]
‑2‑
甲基丙酸或其互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。18.根据任一项前述权利要求使用的MDM2拮抗剂，其中，所述MDM2拮抗剂是选自由以下组成的组：依达奴林(RG
‑
7388)、HDM
‑
201、KRT
‑
232(AMG
‑
232)、ALRN
‑
6924、MI
‑
773(SAR405838)、CGM
‑
097、甲苯磺酸米拉德美坦、APG
‑
115、BI
‑
907828、LE
‑
004、DS
‑
5272、SJ
‑
0211、BI
‑
0252、AM
‑
7209、SP
‑
141、SCH
‑
1450206、NXN
‑
6、ADO
‑
21、CTX
‑
50
‑
CTX
‑
1、ISA
‑
27、RO
‑
8994、RO
‑
6839921、ATSP
‑
7041、SAH
‑
p53
‑
8、PM
‑
2、K
‑
178、MMRi
‑
64和或其互变异构体或其溶剂化物或药学上可接受的盐。19.一种BAP1的表达水平和任选的以下一种或多种的表达水平的用途：CDKN2A、CXCL10、CXCL11、RSAD2、MX1、BATF2、IFI44L、IFITM1、ISG15、CMPK2、IFI27、CD74、IFIH1、CCRL2、IFI44、HERC6、ISG20、IFIT3、HLA
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C、OAS1、IFI35、IRF9、EPSTI1、USP18、BST2、CSF1、C1S、DHX58、TRIM14、OASL、IRF7、LGALS3BP、DDX60、LAP3、LAMP3、PARP12、PARP9、SP110、PLSCR1、WARS、STAT1、IRF3、IRF5、MSC、JUN、SPI1、IRF1、COMMD3
‑
BMI1、STAT2、RUNX3、SREBF1、FLI1和BRCA1；在人类患者的癌细胞样品中，作为一种或多种生物标志物，用于评估癌症是否对用MDM2拮抗剂治疗敏感，例如，其中MDM2拮抗剂是如本文定义的分子式(I
o
)的化合物或其互变异构体、N
‑
氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物，例如(2S,3S)
‑3‑
(4
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氯苯基)
‑3‑
[(1R)
‑1‑
(4
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氯苯基)
‑7‑
氟
‑5‑
[(1S)
‑1‑
羟基
‑1‑
(氧杂
‑4‑
基)丙基]
‑1‑
甲氧基
‑3‑
氧代
‑
2,3
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二氢
‑
1H
‑
异吲哚
‑2‑
基]
‑2‑
甲基丙酸或其互变异构体、N
‑
氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。20.一种用于预测或评估人类癌症患者对用MDM2拮抗剂治疗的反应的方法，其包括评估癌症患者的样本中BAP1和任选的以下一种或多种的表达水平：CDKN2A、CXCL10、CXCL11、RSAD2、MX1、BATF2、IFI44L、IFITM1、ISG15、CMPK2、IFI27、CD74、IFIH1、CCRL2、IFI44、HERC6、ISG20、IFIT3、HLA
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C、OAS1、IFI35、IRF9、EPSTI1、USP18、BST2、CSF1、C1S、DHX58、TRIM14、OASL、IRF7、LGALS3BP、DDX60、LAP3、LAMP3、PARP12、PARP9、SP110、PLSCR1、WARS、STAT1、IRF3、IRF5、MSC、JUN、SPI1、IRF1、COMMD3
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BMI1、STAT2、RUNX3、SREBF1、FLI1和BRCA1；并确定测试的表达水平是否表明癌症应该用MDM2拮抗剂治疗。21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述评估步骤包括将所述表达水平与(i)对用
MDM2拮抗剂的治疗有反应或无反应相关的表达水平相比较，或(ii)来自健康同一类型非癌的细胞的表达水平相比较。22.根据权利要求20或21所述的方法，其中，基于所述生物标志物概况将所述患者分类为一组，任选地其中所述组包括或由以下各项组成：(i)有反应者和无反应者；或者(ii)强烈的反应者。23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中，当患者的以下标志物中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个表达于高于被确定为不适合治疗的患者的水平，所述患者被确定为特别适合治疗：CXCL10、CXCL11、RSAD2、MX1、BATF2、IFI44L、IFITM1、ISG15、CMPK2、IFI27、CD74、IFIH1、CCRL2、IFI44、HERC6、ISG20、IFIT3、HLA
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C、OAS1、IFI35、IRF9、EPSTI1、USP18、BST2、CSF1、C1S、DHX58、TRIM14、OASL、IRF7、LGALS3BP、DDX60、LAP3、LAMP3、PARP12、PARP9、SP110、PLSCR1、WARS、STAT1、IRF3、IRF5、MSC、JUN、SPI1、IRF1、COMMD3
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BMI1、STAT2、RUNX3、SREBF1、FLI1和BRCA1。24.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中，相对于(i)MDM2拮抗剂治疗无反应相关的表达水平或(ii)相同类型的健康非癌细胞的表达水平，患者被检测到BAP1表达降低和/或CDKN2A表达降低时，所述患者被确定为可用所述MDM2拮抗剂治疗。25.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其包括检测来自所述人类患者的癌细胞样本中生物标志物的表达水平的步骤。26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述检测是使用体外检测测定法进行的。27.一种确定人类癌症患者对用MDM2拮抗剂治疗的易感性的方法，其包括在患者的癌细胞样本中检测BAP1和任选的以下一种或多种的表达：CDKN2A、CXCL10、CXCL11、RSAD2、MX1、BATF2、IFI44L、IFITM1、ISG15、CMPK2、IFI27、CD74、IFIH1、CCRL2、IFI44、HERC6、ISG20、IFIT3、HLA
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C、OAS1、IFI35、IRF9、EPSTI1、USP18、BST2、CSF1、C1S、DHX58、TRIM14、OASL、IRF7、LGALS3BP、DDX60、LAP3、LAMP3、PARP12、PARP9、SP110、PLSCR1、WARS、STAT1、IRF3、IRF5、MSC、JUN、SPI1、IRF1、COMMD3
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BMI1、STAT2、RUNX3、SREBF1、FLI1和BRCA1；并且，根据样本中生物标志物的表达水平，评估患者的癌症是否可能对MDM2拮抗剂的治疗产生反应。28.一种检测BAP1和任选的以下一种或多种表达的方法：CDKN2A、CXCL10、CXCL11、RSAD2、MX1、BATF2、IFI44L、IFITM1、ISG15、CMPK2、IFI27、CD74、IFIH1、CCRL2、IFI44、HERC6、ISG20、IFIT3、HLA
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C、OAS1、IFI35、IRF9、EPSTI1、USP18、BST2、CSF1、C1S、DHX58、TRIM14、OASL、IRF7、LGALS3BP、DDX60、LAP3、LAMP3、PARP12、PARP9、SP110、PLSCR1、WARS、STAT1、IRF3、IRF5、MSC、JUN、SPI1、IRF1、COMMD3
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BMI1、STAT2、RUNX3、SREBF1、FLI1和BRCA1；在患有癌症的人类患者中。29.根据权利要求28所述的方法，其包括以下步骤：(a)从人类患者获取癌细胞样本；和(b)通过将样本与一种或多种用于检测生物标志物表达的试剂接触来检测所述生物标志物是否在取样的癌细胞中表达。
30.根据权利要求20至29中任一项所述的方法，其中，所述MDM2拮抗剂是如本文定义的分子式...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：大冢制药株式会社，
类型：发明
国别省市：