Kv3调节剂制造技术

式(I)的化合物和相关方面。式(I)的化合物和相关方面。式(I)的化合物和相关方面。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Kv3调节剂


[0001]本专利技术涉及新的化合物、包含它们的药物组合物及其在疗法中的用途，特别是在预防或治疗听力障碍(包括听力损失和耳鸣)以及精神分裂症、物质滥用障碍、疼痛和脆性X染色体综合征中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]Kv3电压门控钾通道家族包括四个成员，Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3和Kv3.4。Kv3通道通过将质膜去极化至比
‑
20mV更正的电压而被激活；此外，通道在膜复极化时迅速失活。这些生物物理性质确保通道朝向神经元动作电位的去极化相的峰值打开以启动复极化。由Kv3通道介导的动作电位的快速终止允许神经元更快地恢复以达到亚阈值膜电位，从该亚阈值膜电位可以触发进一步的动作电位。作为结果，某些神经元中Kv3通道的存在有助于它们在高频下激发的能力(Rudy等人,2001)。Kv3.1
‑
3亚型在CNS中占优势，而Kv3.4通道也在骨骼肌和交感神经元中发现(Weiser等人,1994)。Kv3.1
‑
3通道亚型由皮质和海马脑区域(例如Chow等人,1999；Martina等人,1998；McDonald等人,2006；Chang等人,2007)、丘脑(例如Kasten等人,2007)、小脑(例如Sacco等人,2006；Puente等人,2010)和听觉脑干核(Li等人,2001)中的中间神经元的亚类所差异表达。
[0004]已经显示，四乙基铵(TEA)在低毫摩尔浓度下抑制所述通道(Rudy等人,2001)，并且已经显示，来自海葵(海葵(Anemonia sulcata))的血液抑制物质(BDS)毒素(Diochot等人,1998)以高亲和力选择性地抑制Kv3通道(Yeung等人,2005)。
[0005]Kv3通道是小脑功能的重要决定因素，小脑是对运动控制重要的脑区域(Joho等人,2009)。其中缺失一种或多种Kv3亚型的小鼠的表征表明，Kv3.1的缺失导致运动活动增加、脑电图活动改变和碎片化睡眠模式(Joho等人,1999)。Kv3.2的缺失导致癫痫发作阈值的降低和改变的皮层脑电图活动(Lau等人,2000)。Kv3.3的缺失与轻度共济失调和运动缺陷相关(McMahon等人,2004)。Kv3.1和Kv3.3的双缺失产生严重的表型，其特征在于自发性癫痫发作、共济失调和对乙醇作用的敏感性增加(Espinosa等人,2001；Espinosa等人,2008)。Kv3.1基因(KCNC1)中的自发突变引起进行性肌阵挛性癫痫(Muona等人,2014)。人类Kv3.3基因(KCNC3)突变与脊髓小脑性共济失调(SCA13)的形式相关(Figueroa等人,2010)。
[0006]双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑和癫痫是中枢神经系统的严重障碍，其与抑制性中间神经元和γ
‑
氨基丁酸(GABA)传递的功能降低相关(Reynolds等人,2004；Benes等人,2008；Brambilla等人,2003；Aroniadou
‑
Anderjaska等人,2007；Ben
‑
Ari,2006)。在皮质和海马中表达Kv3通道的鼠骨肌钙蛋白阳性篮状细胞在局部环路内产生反馈抑制中起关键作用(Markram等人,2004)。鉴于在这些回路中兴奋性突触输入相对于对谷氨酸能锥体神经元的抑制性输入的相对优势，提供抑制性输入的中间神经元的快速激发对于确保平衡抑制是必需的。此外，抑制性输入的准确定时对于维持网络同步是必要的，例如，在生成与认知功能相关联的γ频率场电位振荡中(Fisahn等人,2005；Engel等人,2001)。值得注意的是，在精神分裂症患者中观察到γ振荡的减少(Spencer等人,2004)，并且证据表明，在死亡前至少2个月未服用抗精神病药物的精神分裂症患者的背外侧前额叶皮质中是Kv3.1而不是
Kv3.2的表达减少(Yanagi等人,2014)。因此，可预期Kv3通道的正调节剂可增强脑中特定组的快速激发的神经元的激发能力。这些作用在与这些神经元组的异常活性相关的疾病中可能是有益的。此外，已经显示Kv3.2通道由CNS中的主要昼夜节律起搏器视上交叉核(SCN)的神经元表达(Schulz等人,2009)。
[0007]Kv3家族的电压门控离子通道在听觉脑干核中以高水平表达(Li等人，2001)，其中它们允许将听觉信息从耳蜗传递到高级脑区域的神经元的快速激发。已经表明，听觉脑干神经元中Kv3.1和Kv3.3通道的磷酸化有助于对声音水平的快速生理适应，这可能在暴露于噪声期间起到保护作用(Desai等人,2008；Song等人,2005)。在听力受损小鼠中观察到中枢听觉神经元中Kv3.1通道表达的丧失(von Hehn等人,2004)；此外，Kv3.1表达的下降可能与老年小鼠的听力损失有关(Jung等人2005)，并且Kv3通道功能的损失也可能在噪声创伤诱导的听力损失之后出现(Pilati等人,2012)。此外，听觉脑干网络的病理可塑性可能有助于许多患有不同类型听力损失的人所经历的症状。最近的研究表明，Kv3.1通道功能和表达的调节在控制听觉神经元兴奋性中具有主要作用(Kaczmarek等人,2005；Anderson等人,2018；Glait等人,2018；Olsen等人,2018,Chambers等人,2017)，表明这种机制可以解释引起耳鸣的一些可塑性变化。由于从脑干到听觉皮质的中枢听觉通路的适应性变化，噪声诱导的听力损失之后可能会出现耳鸣(Roberts等人,2010)。Kv3.1和/或Kv3.2通道在许多这些回路中表达，并且有助于可控制这些回路功能的GABA能抑制性中间神经元的功能。
[0008]已知Kv3.1和/或Kv3.2调节剂可用于治疗疼痛(WO2017/098254)。在最广泛的意义上，疼痛可以分为急性痛和慢性痛。急性痛被定义为自限性疼痛，并且通常需要治疗不超过几周，例如术后或急性肌肉骨骼痛，例如骨折(美国食品和药品管理局,2014)。慢性痛可以定义为在初始创伤消退后持续超过1个月的疼痛，或持续超过3个月的疼痛。慢性痛通常没有明确的原因，并且许多其他健康问题如疲劳、抑郁、失眠、情绪变化和运动减少通常伴随慢性痛。
[0009]慢性痛可以细分为以下组：神经性疼痛、慢性肌肉骨骼痛和混杂的慢性痛。神经性疼痛通常伴随组织损伤，并且由神经系统(外周神经系统和/或中枢神经系统)的损伤引发或引起，例如截肢、中风、糖尿病或多发性硬化。慢性肌肉骨骼痛可以是诸如骨关节炎和慢性腰背痛的疾病的症状，并且可以在肌肉组织损伤以及区域创伤(例如骨折、扭伤和脱位)后发生。混杂的慢性痛包括所有其他类型的长期疼痛，并且包括非神经性疼痛病症，例如癌症疼痛和纤维肌痛以及头痛和肌腱炎。
[0010]慢性痛是高度不同种类的病症，其仍然是最麻烦和难以管理的临床适应证之一(McCarberg等人,2008；Woolf,2010；Finnerup等人,2015)。尽管有多年的研究和药物开发，但在确认可在功效本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物：其中：R1为H或甲基；R2和R3均为甲基，或R2和R3与所连接的碳原子一起为螺环丙基环；R4为甲基或乙基；R5为H或甲基；或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3‑
C4螺碳环基；或其盐和/或溶剂化物和/或衍生物。2.权利要求1的化合物，其中R1为H。3.权利要求1的化合物，其中R1为甲基。4.权利要求1
‑
3任一项的化合物，其中R2和R3为螺环丙基。5.权利要求1
‑
3任一项的化合物，其中R2为甲基，且R3为甲基。6.权利要求1
‑
5任一项的化合物，其中R4为甲基。7.权利要求1
‑
5任一项的化合物，其中R4为乙基。8.权利要求1
‑
7任一项的化合物，其中R5为H。9.权利要求1
‑
7任一项的化合物，其中R5为甲基。10.权利要求1
‑
5任一项的化合物，其中R4和R5与所连接的碳原子一起形成螺环丙基。11.权利要求1
‑
5任一项的化合物，其中R4和R5与所连接的碳原子一起形成螺环丁基。12.权利要求1的化合物，选自：5,5
‑
二甲基
‑3‑
[5
‑
(7
‑
甲基螺[2H
‑
苯并呋喃
‑
3,1'
‑
环丙烷]
‑4‑
基)氧基吡嗪
‑2‑
基]咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮；3
‑
[5
‑
[(3,3
‑
二甲基
‑
2H
‑
苯并呋喃
‑4‑
基)氧基]吡嗪
‑2‑
基]
‑
5,5
‑
二甲基
‑
咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮；(5R)
‑5‑
乙基
‑5‑
甲基
‑3‑
(5
‑
螺[2H
‑
苯并呋喃
‑
3,1'
‑
环丙烷]
‑4‑
基氧基吡嗪
‑2‑
基)咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮；5,5
‑
二甲基
‑3‑
(5
‑
螺[2H
‑
苯并呋喃
‑
3,1'
‑
环丙烷]
‑4‑
基氧基吡嗪
‑2‑
基)咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮；(5R)
‑5‑
乙基
‑5‑
甲基
‑3‑
[5
‑
(7
‑
甲基螺[2H
‑
苯并呋喃
‑
3,1'
‑
环丙烷]
‑4‑
基)氧基吡嗪
‑2‑
基]咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮；(5R)
‑3‑
[5
‑
[(3,3
‑
二甲基
‑
2H
‑
苯并呋喃
‑4‑
基)氧基]吡嗪
‑2‑
基]
‑5‑
乙基
‑5‑
甲基
‑
咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮；5,5
‑
二甲基
‑3‑
[5
‑
[(3,3,7
‑
三甲基
‑
2H
‑
苯并呋喃
‑4‑
基)氧基]吡嗪
‑2‑
基]咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮；
(5R)
‑5‑
乙基
‑5‑
甲基
‑3‑
[5
‑
[(3,3,7
‑
三甲基
‑
2H
‑
苯并呋喃
‑4‑
基)氧基]吡嗪
‑2‑
基]咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮；(5R)
‑5‑
乙基
‑3‑
[5
‑
(7
‑
甲基螺[2H
‑
苯并呋喃
‑
3,1'
‑
环丙烷]
‑4‑
基)氧基吡嗪
‑2‑
基]咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮；(5R)
‑5‑
乙基
‑3‑
(5
‑
螺[2H
‑
苯并呋喃
‑
3,1'
‑
环丙烷]
‑4‑
基氧基吡嗪
‑2‑
基)咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮；(5R)
‑3‑
[5
‑
[(3,3
‑
二甲基
‑
2H
‑
苯并呋喃
‑4‑
基)氧基]吡嗪
‑2‑
基]
‑5‑
乙基
‑
咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮；(5R)
‑5‑
乙基
‑3‑
[5
‑
[(3,3,7
‑
三甲基
‑
2H
‑
苯并呋喃
‑4‑
基)氧基]吡嗪
‑2‑
基]咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮；7
‑
[5
‑
(7
‑
甲基螺[2H
‑
苯并呋喃
‑
3,1'
‑
环丙烷]
‑4‑
基)氧基吡嗪
‑2‑
基]
‑
5,7
‑
二氮杂螺[3.4]辛烷
‑
6,8
‑
二酮；6
‑
[5
‑
(7
‑
甲基螺[2H
‑
苯并呋喃
‑
3,1'
‑
环丙烷]
‑4‑
基)氧基吡嗪
‑2‑
基]
‑
4,6
‑
二氮杂螺[2.4]庚烷
‑
5,7
‑
二酮；(5S)
‑5‑
乙基
‑3‑
[5
‑
(7
‑
甲基螺[2H
‑
苯并呋喃
‑
3,1'
‑
环丙烷]
‑4‑
基)氧基吡嗪
‑2‑
基]咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮；或其盐和/或其溶剂化物和/或其衍生物。13.权利要求1的化合物，其为：5,5
‑
二甲基
‑3‑
[5
‑
(7
‑
甲基螺[2H
‑
苯并呋喃
‑
3,1'
‑
环丙烷]
‑4‑
基)氧基吡嗪
‑2‑
基]咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮。14.权利要求1的化合物，其为：3
‑
[5
‑
[(3,3
‑
二甲基
‑
2H
‑
苯并呋喃
‑4‑
基)氧基]吡嗪
‑2‑
基]
‑
5,5
‑
二甲基
‑
咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮。15.权利要求1的化合物，其为：(5R)
‑5‑
乙基
‑5‑

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：奥蒂福尼疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：