具有抗炎性质的羧基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物及其在治疗或预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病中的用途：其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有抗炎性质的羧基衍生物


[0001]本专利技术涉及用于治疗或防止炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病的化合物以及相关组合物、方法、用途和中间化合物。
[0002]先前技术
[0003]慢性炎性疾病诸如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症、牛皮癣、克罗恩氏病(Crohn
’
s disease)、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎和慢性阻塞性肺病(COPD)由于终生使人衰弱的疾病、增加的死亡率以及高昂的治疗和护理费用而成为社会的重大负担(StraubR.H.和Schradin C.,2016)。非甾体类抗炎药(NSAID)是用于治疗炎性病症的最广泛药物，但这些剂不能阻止炎症的进展，只能治疗伴随症状。糖皮质激素是强大的抗炎剂，使其成为急性炎症发作的紧急治疗方法，但长期使用这些药物会产生过多不良副作用，并且还可能产生耐药性(Straub R.H.和Cutolo M.,2016)。因此，对于炎性病症的治疗仍存在大量未得到满足的医学需求，并且正在进行大量研究工作来发现减轻这些疾病的负担的新药物(Hanke T.等人,2016)。
[0004]富马酸二甲酯(DMF)是柠檬酸循环(CAC)中间体富马酸的二酯，其用作用于治疗牛皮癣(Br
ü
ck J.等人,2018)和多发性硬化症(Mills E. A.等人,2018)的口服疗法。重要的是，在经口施用之后，血浆中均未检测到这种剂(Dibbert S.等人,2013)，唯一观察到的药物相关化合物是母体(DMF)和代谢物(MMF)两者的水解产物富马酸单甲酯(MMF) 和谷胱甘肽(GSH)缀合物。DMF的作用机制复杂且有争议。这种化合物的功效归因于多种不同现象，包括蛋白质的共价修饰和“前药”DMF 向MMF的转化。具体地说，已强调下列通路与DMF的抗炎作用相关：1)抗氧化、抗炎性核因子(红系衍生2)样2(NRF2)通路由于亲电α,β
‑
不饱和酯部分与kelch样ECH相关蛋白1(KEAP1)上的亲核半胱氨酸残基的反应而得以激活(Brennan M.S.等人,2015)；2)活化转录因子3(ATF3)的诱导，造成促炎性细胞因子白介素(IL)
‑
6和IL
‑
8的遏止 (M
ü
ller S.等人,2017)；3)糖解酵酶3
‑
磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)通过用迈克尔(Michael)接受不饱和酯对其催化半胱氨酸残基进行琥珀酸酯化来去活化(Kornberg M.D.等人,2018；Angiari S.和O
’
Neill L.A., 2018)；4)核因子κB(NF
‑
κB)驱动的细胞因子产生的抑制(Gillard G.O. 等人,2015)；5)防止PKCθ与共刺激受体CD28的结合以减少IL
‑
2产生并阻断T细胞活化(Blewett M.M.等人,2016)；6)亲电α,β
‑
不饱和酯与抗氧化GSH的亲核硫醇基团的反应，影响细胞对氧化应激的反应 (Lehmann J.C.U.等人,2007)；7)通过DMF水解活体内产生的MMF 对羟基羧酸受体2(HCA2)的激动作用(von Glehn F.等人,2018)；8)p90 核糖体S6激酶的变构共价抑制(Andersen J.L.等人,2018)；9)缺氧诱导因子
‑
1α(HIF
‑
1α)及其靶基因诸如IL
‑
8的表达和功能的抑制(ZhaoG. 等人,2014)；以及10)Toll样受体(TLR)诱导的M1和K63泛素链形成的抑制(McGuire V.A.等人,2016)。通常，除HCA2激动作用外(TangH.等人,2008)，膜可渗透性二酯DMF与其单酯对应物MMF相比倾向于在细胞中表现出更为深刻的生物效应。然而，体内缺乏DMF的全身暴露导致一些研究人员断言，MMF实际上是经口施用DMF后的主要活性组分(Mrowietz U.等人,2018)。因此，很明显，由于DMF 在体内水解为MMF，因此丧失了DMF在细胞中发挥的某些深远的生物作用。
[0005]最近，已发现，在炎性巨噬细胞活化过程中，CAC会回补并且转向，从而产生不饱和二酸衣康酸“衣康酸酯”(Murphy M.P.和O
’
NeillL.A.J.,2018；O
’
Neill L.A.J.和Artyomov M.N.,2019；Yu X.
‑
H.等人, 2019)。CAC中间体乌头酸不是通过乌头酸水合酶水合成异柠檬酸，而是通过免疫反应性基因1(IRG1)的蛋白质产物脱羧基，后者是促炎性条件下巨噬细胞中上调程度最高的基因之一，随后命名为乌头酸脱羧酶1，以产生衣康酸(Michelucci A.等人,2013)。这种不饱和二酸是细菌酶异柠檬酸裂解酶的抑制剂，并且因此，其发挥抗细菌活性。另外，已经证明衣康酸抑制CAC酶琥珀酸脱氢酶(SDH)(Ackermann等人,1949)，从而导致琥珀酸盐积聚(Cordes T.等人,2016)。通过抑制 SDH(一种对炎性反应至关重要的酶)(E.L.Mills等人,2016)，衣康酸酯改善巨噬细胞活化和缺血再灌注损伤期间的体外和体内炎症 (Lampropoulou V.等人,2016)。
[0006]与富马酸类似，衣康酸是α,β
‑
不饱和羧酸。因此，其是迈克尔受者，诱导整体亲电应激反应。就此而言，衣康酸二酯衣康酸二甲酯 (DMI)像DMF一样产生抗炎反应，降低促炎性细胞因子IL
‑
1β、IL
‑
6、 IL
‑
12和IL
‑
18在脂多糖(LPS)刺激的骨髓衍生巨噬细胞中的表达水平 (WO2017/142855A1，以引用的方式并入本文)。这种反应似乎部分是由NRF2激活介导的，通过亲电α,β
‑
不饱和酯部分使KEAP1半胱氨酸残基烷基化(Mills E.L.等人,2018)，从而增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。尽管如此，并非DMI引起的所有明显的免疫调节作用都可归因于NRF2激活。具体地说，DMI对IκBζ的调节不依赖于NRF2，并且经由ATF3的上调介导，ATF3是免疫激活的总体负调节剂，其下调各种细胞因子，诸如IL
‑
6(Bambouskova M.等人, 2018)。此外，通过抑制IκBζ蛋白产生，DMI改善IL
‑
17介导的病理，突出了这种调节通路的治疗潜力(WO2019/036509A1，以引用的方式并入本文)。DMI进一步突出其药理潜力，最近有报导称：1)证明对脑缺血/再灌注损伤具有保护作用，从而为缺血性中风的治疗提供可能性(Zhang D.等人,2019)；2)提供保护免受多柔比星的心脏毒性作用 (Shan Q.等人,2019)；3)通过激活MAPK和NRF2并抑制NF
‑
κB信号本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：其中，代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；或者代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；R
A1
选自由以下组成的组：C1–
10
烷基、C2–
10
烯基、C2–
10
炔基、
–
(CH2)0–6–
C3–
10
环烷基、
–
(CH2)0–6–
C5–
10
螺环烷基、
–
(CH2)0–6–
芳基和O
–
芳基；其中R
A1
任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1、S(O)0–2G1、SF5、(CH2)0‑3C3‑7环烷基和5
–
7元杂环基，其中所述C3‑7环烷基和所述5
‑
7元杂环基任选地被一个或多个选自卤基、C1‑3烷基和C1‑3卤代烷基的基团取代；其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3‑7环烷基环；其中C3–
10
环烷基任选地稠合至苯环，所述苯环任选地被一个或多个卤原子取代；或者R
A1
任选地被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1‑2卤代烷基、C1‑2卤代烷氧基或一个或多个卤原子取代；其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或(CH2)0‑1苯基，其中G1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；R
A2
选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且其中R1和R2独立地是H或C1‑2烷基或者合在一起，R1与R2可组合以形成5
‑
7元杂环；或R
A2
不存在；并且R
C
和R
D
各自独立地是H、C1–2烷基、羟基、氟基或C1–2烷氧基；或者R
C
与R
D
可接合以形成C3‑5环烷基环；其中所述式(I)的化合物中的代表：
并且其中合在一起的包括其任选的取代基在内的基团R
A1
和R
A2
中的碳原子总数为6
‑
14；并且其中，当代表异噁唑时，R
A1
不代表苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是：或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；其中A、R
A1
、R
A2
、R
C
和R
D
根据权利要求1中所定义。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是：或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；其中A、R
A1
、R
A2
和R
C
根据权利要求1中所定义。4.根据权利要求1所述的化合物，其是式(I)的化合物：其中，代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；或者代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；R
A1
选自由以下组成的组：C1–
10
烷基、C2–
10
烯基、C2–
10
炔基、
–
(CH2)0–6–
C3–
10
环烷基、
–
(CH2)0–6–
C5–
10
螺环烷基和
–
(CH2)0–6–
芳基；其中R
A1
任选地被一个或多个选自由以下组成的组
的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1、S(O)0–2G1、SF5和(CH2)0‑3C3‑7环烷基，其中所述C3‑7环烷基任选地被一个或多个选自卤基、C1‑3烷基和C1‑3卤代烷基的基团取代；其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3‑7环烷基环；或者R
A1
任选地被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1‑2卤代烷基、C1‑2卤代烷氧基或一个或多个卤原子取代；其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或(CH2)0‑1苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；R
A2
选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且其中R1和R2独立地是H或C1‑2烷基或者合在一起，R1与R2可组合以形成5
‑
7元杂环；或R
A2
不存在；R
C
和R
D
各自独立地是H、C1–2烷基、羟基、氟基或C1–2烷氧基；并且其中，合在一起的包括其任选的取代基在内的基团R
A1
和R
A2
中的碳原子总数为6
‑
14；并且其中，当代表异噁唑时，R
A1
不代表苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。5.根据权利要求4所述的化合物，其是式(I)的化合物：其中，代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；或者代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；R
A1
选自由以下组成的组：C1–
10
烷基、C2–
10
烯基、C2–
10
炔基、
–
(CH2)0–6–
C3–
10
环烷基、
–
(CH2)0–6–
C5–
10
螺环烷基和
–
(CH2)0–6–
芳基；其中R
A1
任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和S(O)0–2G1，其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3‑7环烷基环，或者R
A1
任选地被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1‑2卤代烷基、C1‑2卤代烷氧基或一个或多个卤原子取代；
其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；R
A2
选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且其中R1和R2独立地是H或C1‑2烷基或者合在一起，R1与R2可组合以形成5
‑
7元杂环；或R
A2
不存在；R
C
和R
D
各自独立地是H、C1–2烷基、羟基或氟基；并且其中，合在一起的包括其任选的取代基在内的基团R
A1
和R
A2
中的碳原子总数为6
‑
14；并且其中，当表示异噁唑时，R
A1
不表示苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。6.根据权利要求5所述的化合物，其是式(I)的化合物：其中，代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；或者代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；R
A1
选自由以下组成的组：C1–
10
烷基、C2–
10
烯基、C2–
10
炔基、
–
(CH2)1–6–
C3–
10
环烷基、
–
(CH2)0–6–
C5–
10
螺环烷基和
–
(CH2)0–6–
芳基；其中R
A1
任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和S(O)0–2G1并且其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3‑7环烷基环；其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；R
A2
选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；
其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且其中R1和R2独立地是H或C1‑2烷基；或R
A2
不存在；R
C
和R
D
各自独立地是H、C1–2烷基、羟基或氟基；并且其中，合在一起的包括其任选的取代基在内的基团R
A1
和R
A2
中的碳原子总数为6
‑
12；并且其中，当表示异噁唑时，R
A1
不表示苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。7.根据权利要求6所述的化合物，其是式(I)的化合物：其中，代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；或者代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；R
A1
选自由以下组成的组：C1–
10
烷基、C2–
10
烯基、C2–
10
炔基、
–
(CH2)0–6–
C3–
10
环烷基、
–
(CH2)0–6–
C5–
10
螺环烷基和
–
(CH2)0–6–
芳基；其中R
A1
任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和S(O)0–2G1；其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；R
A2
选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且其中R1和R2独立地是H或C1‑2烷基；或R
A2
不存在；R
C
和R
D
各自独立地是H、C1–2烷基、羟基或氟基；并且其中，
合在一起的包括其任选的取代基在内的基团R
A1
和R
A2
中的碳原子总数为6
‑
12；并且其中，当代表异噁唑时，R
A1
不代表苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个(例如一个或两个)独立地选自N、O和S的其他杂原子。9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个(例如一个或两个)其他N原子。10.根据权利要求8所述的化合物，其中代表选自由以下组成的组的5元杂芳环：咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1,2,3
‑
三唑、1,2,4
‑
三唑、1,2,4
‑
噁二唑、1,2,5
‑
噁二唑、1,3,4
‑
噁二唑、1,2,4
‑
噻二唑、1,2,5
‑
噻二唑、1,3,4
‑
噻二唑和四唑。11.根据权利要求10所述的化合物，其中代表噁二唑，特别是1,2,4
‑
噁二唑。12.根据权利要求9的化合物，其中代表选自由以下组成的组的6元杂芳环：吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R
A1
选自由以下组成的组：C1–
10
烷基、C2–
10
烯基、C2–
10
炔基、
–
(CH2)0–6–
C3–
10
环烷基、
–
(CH2)0–6–
C5–
10
螺环烷基和
–
(CH2)0–6–
苯基。14.根据权利要求13所述的化合物，其中R
A1
是C1–
10
烷基，例如C7‑8烷基，例如，正辛基。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R
A1
代表
–
(CH2)0–6–
C3–
10
环烷基，特别是
–
(CH2)0–6–
C4–
10
环烷基、
–
(CH2)0–6–
C5–
10
环烷基或
–
(CH2)0–6–
C5–8环烷基；或R
A1
选自由以下组成的组：
–
(CH2)0–6–
环丙基、
–
(CH2)0–6–
环丁基、
–
(CH2)0–6–
环戊基、
–
(CH2)0–6–
环己基、
–
(CH2)0–6–
环庚基、
–
(CH2)0–6–
环辛基和
–
(CH2)0–6–
双环[2.2.1]庚基；并且特别是
–
(CH2)0–6–
环戊基、
–
(CH2)0–6–
环己基、
–
(CH2)0–6–
环庚基、
–
(CH2)0–6–
环辛基或
–
(CH2)0–6–
双环[2.2.1]庚基。16.根据权利要求15所述的化合物，其中R
A1
是
–
(CH2)0–
C3–
10
环烷基。17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R
A1
是
–
(CH2)0‑2–
苯基，诸如
–
(CH2)0‑1–
苯基。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R
A1
未被取代。19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R
A1
被一个或多个诸如一个、两个、三个或四个(例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1、S(O)0–2G1、SF5、C3‑7环烷基和5
‑
7元杂环基，其中所述C3‑7环烷基和所述5
‑
7元杂环基任选地被一个或多个选自卤基(例如F)、C1‑3烷基(例如甲基或正丙基)和C1‑3卤代烷基(例如CF3)的基团取代。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R
A1
被一个或多个诸如一个、两个、三个或四个(例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基(例如氯基或溴基)、C1–6烷基、C1–6卤代烷基(例如CF3)、羟基、氰基、OG1、S(O)0–2G1(例如SG1)、SF5和(CH2)0‑3C3‑7环烷基(例如环丙基或环戊基)，其中所述C3‑7环烷基任选地被一个或多个选自卤基(例如F)、C1‑3烷基(例如甲基或正丙基)和C1‑3卤代烷基(例如CF3)的基团取代。21.根据权利要求1至17、19或20中任一项所述的化合物，其中R
A1
被一个或多个诸如一个、两个、三个或四个(例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基(例如氯基或溴基)、C1–2烷基、C1–2卤代烷基(例如CF3)、羟基、氰基、O(C1‑2烷基)和S(O)2C1‑2烷基。22.根据权利要求1至17或19至21中任一项所述的化合物，其中R
A1
被一个苯环取代，所述苯环任选地被以下各项取代：C1‑2卤代烷基(例如CF3)、C1‑2卤代烷氧基(例如OCF3)、或一个或多个，诸如一个、两个、三个或四个，例如一个卤原子(例如氯和/或氟)。23.根据权利要求1至17或19至22中任一项所述的化合物，其中R
A1
被两个烷基，诸如C1–6烷基，例如C1‑2烷基取代，其中所述两个烷基连接至R
A1
中的同一碳原子并且接合以形成C3‑7环烷基，诸如环丙基环。24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R
A1
被一个C1–6烷基例如正丁基取代。25.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R
A1
被一个OG1基团取代。26.根据权利要求25的化合物，其中G1是C1–6烷基，例如正丁基。27.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R
A1
被一个SF5基团取代。28.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R
A1
被一个SG1基团取代。29.根据权利要求28的化合物，其中G1是C1–6卤代烷基，例如CF3。30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R
A2
不存在。31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R
A2
是C1–6烷基。32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R
C
是H并且/或者其中R
D
是H。33.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：2
‑
((3
‑
辛基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((5
‑
辛基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((5
‑
辛基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
氯苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
氯苯乙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
庚基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(辛
‑2‑
基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(萘
‑2‑
基甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(4
‑
氯苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(8,8,8
‑
三氟辛基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(2
‑
甲基庚
‑2‑
基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((1
‑
辛基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(3,4
‑
二氯苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；
2
‑
((3
‑
(4
‑
(叔丁基)苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(3,5
‑
二氯苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(7,7,8,8,8
‑
五氟辛基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
丁基苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
((4'
‑
氯
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
丁基苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
戊基苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(2
‑
氯苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(4
‑
氯苯基)环丁基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(2
‑
甲基辛
‑2‑
基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(3
‑
丁基苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
戊基苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(3
‑
丁基苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(2
‑
(4
‑
氯苯基)丙
‑2‑
基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(7,7
‑
二氟辛基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(环己基甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(3
‑
(4
‑
氯苯基)丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(辛基
‑
d17)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(辛
‑7‑
炔
‑1‑
基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
丙基苯乙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((5
‑
辛基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((4
‑
辛基噻唑
‑2‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((4
‑
辛基噁唑
‑2‑
基)甲基)丙烯酸；(R)
‑2‑
((3
‑
(辛
‑2‑
基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
乙基苯乙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
(三氟甲基)苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；(S)
‑2‑
((3
‑
(辛
‑2‑
基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(4
‑
氟苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(7,7,8
‑
三氟辛基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(4
‑
溴苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
丁氧基苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
壬基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；
2
‑
((3
‑
(8,8,8
‑
三氟辛
‑2‑
基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((5
‑
辛基噻唑
‑2‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
十一基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(辛
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(8,8
‑
二氟辛基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((5
‑
辛基噁唑
‑2‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(9,9,9
‑
三氟壬基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
丁氧基苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(双螺[3.1.36.14]癸
‑2‑
基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
环辛基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
环己基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
环庚基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(金刚烷
‑1‑
基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氯苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(6
‑
甲基庚基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
新戊基苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
丙基苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
(1,1
‑
二氟丙基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
(1
‑
丙基环丙基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
(3,3,3
‑
三氟丙基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
((4
‑
氯苯基)二氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
(5,5,5
‑
三氟戊基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
(2
‑
环丙基乙基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(4
‑
(五氟
‑
λ6‑
硫烷基)苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(4
‑
(二氟甲氧基)苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
(1,1
‑
二氟戊基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(4
‑
丁氧基苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
(1,1,2,2
‑
四氟乙氧基)苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(4
‑
(1,1,2,2
‑
四氟乙氧基)苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((5
‑
(1,1
‑
二氟辛基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((5
‑
((4
‑
氯苯基)二氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((5
‑
((4
‑
溴苯基)二氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1
‑
(4
‑
((三氟甲基)硫基)苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(6,6,8,8,8
‑
五氟辛基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(1,1
‑
二氟辛基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((5
‑
((4
‑
氯苯基)二氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
((4
‑
溴苯基)二氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
((4
‑
丁基苯基)二氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；
2
‑
((3
‑
(二氟(4
‑
(三氟甲基)苯基)甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
(1,1
‑
二氟戊基)苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(二氟(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((5
‑
(4
‑
丁基苄基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((5
‑
(4
‑
丁氧基苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((5
‑
(二氟(4
‑
(三氟甲基)苯基)甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
(1,1
‑
二氟丁基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((5
‑
(1
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)甲基)丙烯酸；2
‑
((3
‑
(4
‑
(苄氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：西特瑞治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：