包封选择性ATP抑制剂的环糊精组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供包含包封选择性ATP抑制剂的环糊精的组合物，以及其应用。以及其应用。

【技术实现步骤摘要】
包封选择性ATP抑制剂的环糊精组合物及其应用
[0001]相关申请本申请要求2014年1月14日提交的美国临时申请号61/927,259，和2014年5月13日提交的美国临时申请号61/992,572的优先权益，其通过引用结合到本文中。
[0002][0003]专利技术背景癌细胞为了生存依赖于增加的糖酵解而不是氧化磷酸化的知识已知为“沃伯格假设(Warburg hypothesis)
”ꢀ
(Warburg (1956) Science 123:309
‑
314)。这个概念构成使用糖酵解及其相关的酶作为新抗癌治疗剂开发的独特靶标的基础(Shaw (2006) Curr. Opin. Cell Biol. 18:598
‑
608；Gatenby和Gillies (2007) Biochem. Cell Biol. 39:1358
‑
1366)。一个这样的药物是3
‑
溴代丙酮酸(3
‑
BrPA)，一种合成的用作不可逆的糖酵解抑制剂的丙酮酸的溴化衍生物(Ko等(2001) Cancer Lett. 173:83
‑
91；Geschwind等(2002) Cancer Res. 62:3909
‑
3913)。它通过靶向糖酵解酶，甘油醛
‑
3磷酸脱氢酶(GAPDH)影响能量代谢(Ganapathy
‑
Kanniappan等(2009) AntiCancer Res. 29:4909
‑
4918)。此外，3
‑
BrPA的抗癌作用在体外和体内针对多个肿瘤模型都是一致的和可重复的。各种各样的肿瘤已被证明对3
‑
BrPA治疗是敏感的，包括，例如，肝癌(Geschwind等(2002) Cancer Res. 62:3909
‑
30913；Vali等(2007) J. Vasc. Interv. Radiol. 18:95
‑
101；和Ganapathy
‑
Kanniappan等(2012) Radiology 262:834
‑
845)、胰腺癌(Cao等(2008) Clin. Cancer Res. 14:1831
‑
1839；Bhardwaj等(2010) AntiCancer Res. 30:743
‑
749；和Ota等(2013) Target Oncol. 8:145
‑
151)、脑瘤(El Sayed等(2012) J. Bioenerg. Biomembr. 44:61
‑
79；Davidescu等(2012) J. Bioenerg. Biomembr. 44:51
‑
60)和乳腺癌(Buijs等(2013) J. Vasc. Interv. Radiol. 24:737
‑
743)。总之，GAPDH的抑制和3
‑
BrPA的分子特异性已经确定，经由3
‑
BrPA靶向肿瘤糖酵解可能是治疗癌症，特别是实体恶性肿瘤的一个可行的策略(Ganapathy
‑
Kanniappan等(2012) Oncotarget 3:940
‑
95；Ganapathy
‑
Kanniappan等(2013) AntiCancer Res. 33:13
‑
20)。
[0004]不管选择性ATP抑制剂，例如3
‑
卤代丙酮酸像3
‑
BrPA对于治疗应用的潜在性，然而，有几个因素妨碍了系统给予制剂的开发。例如，3
‑
卤代丙酮酸及相关化合物的烷基化(化学)特性赋予它们与亲电分子的极强反应性，这一般地需要增加剂量，其具有增加毒性，特别是增加注射部位附近的烷基化的负面作用。特别是，水或通常发现于蛋白质中的任何亲核基团，例如氨基或巯基的存在，在化学上失活该化合物。同样，这样的化合物的体内稳定性受多个因素包括血和循环系统中的谷胱甘肽、NADH和其它还原分子的影响。因此，重要的是，保持这些化合物不受这样的因素的影响，至少直至首次循环通过。
[0005]虽然认识到保护选择性ATP抑制剂，例如3
‑
卤代丙酮酸像3
‑
BrPA，直至它们被传递至器官或组织对于它们在系统传递下的抗肿瘤效果是至关重要的，实现这样的保护的许多方法，例如在脂质体、微球、纳米球、纳米颗粒、液泡等中包封它们，尚未成功。例如，已知分子如3
‑
BrPA不合需要地迅速从聚乙二醇化(PEGylated)脂质体渗出或与蛋白质如白蛋白
‑
基纳米颗粒中的白蛋白反应。虽然零星的报告已记录3
‑
BrPA在临床前模型中的腹膜内传
递，疗效和剂量方案是非常有限的。由于这些失败，3
‑
BrPA疗法目前退居于局部区域传递(例如，经皮消融、动脉内传递，和肿瘤内注射)而不是系统传递(Kunjithapatham等(2013) BMC Res. Notes 6: 277)。
[0006]因此，本领域对鉴定适合于系统给予的选择性ATP抑制剂例如3
‑
卤代丙酮酸像3
‑
BrPA的组合物有很大的需求。
[0007]专利技术概述本专利技术部分地基于这样的发现，即将ATP产生的选择性抑制剂，例如3
‑
卤代丙酮酸(例如，3
‑
BrPA)，包封在环糊精内：a) 通过保护卤素部分远离将使所述化合物失效的水性和亲核环境，在体内稳定烷化剂，和b) 提供维持体内化合物的合理半寿期所必需的化合物的稳定释放。
[0008]在一方面，提供包含环糊精和以下通式表示的药物的组合物： ，其中，各自独立地出现：X表示卤化物、磺酸酯、羧酸酯、烷氧化物或胺氧化物；R1表示OR、H、N(R”)2、C1
‑
C6烷基、C6
‑
C12芳基、C1
‑
C6杂烷基，或C6
‑
C12杂芳基；R”表示H、C1
‑
C6烷基，或C6
‑
C12芳基；R表示H、碱金属、C1
‑
C6烷基、C6
‑
C12芳基或C(O)R
’
；和R
’
表示H、C1
‑
C20烷基或C6
‑
C12芳基，其中环糊精包封药物。在一个实施方案中，环糊精的至少一个α
‑
D
‑
吡喃葡糖苷单元的至少一个羟基化学基团用可电离的化学基团替代。在另一个实施方案中，至少一个α
‑
D
‑
吡喃葡糖苷单元的至少一个羟基化学基团选自C2、C3和C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其包含β
‑
环糊精和药物，其中所述药物是3
‑
卤代丙酮酸，其中该环糊精的至少一个α
‑
D
‑
吡喃葡糖苷单元具有用导致阴离子或阳离子的可电离的化学基团替代的至少一个羟基化学基团，且其中所述环糊精包封所述药物，其中导致阴离子或阳离子的化学基团选自氨基、乙二氨基、二甲基乙二氨基、二甲基苯氨基、二甲基萘氨基、琥珀酰基、羟基丙基醚、羧基、磺酰基和硫酸官能团。2.权利要求1的组合物，其中所述至少一个α
‑
D
‑
吡喃葡糖苷单元的至少一个羟基化学基团选自C2、C3和C6羟基化学基团。3.权利要求1的组合物，其中所述环糊精的至少一个α
‑
D
‑
吡喃葡糖苷单元的C2、C3和C6羟基化学基团用可电离的化学基团替代。4.权利要求1
‑
3的任一项的组合物，其中所述环糊精的至少一个α
‑
D
‑
吡喃葡糖苷单元选自所述环糊精的2、3、4、5、6、7、8个和所有的α
‑
D
‑
吡喃葡糖苷单元。5.权利要求1
‑
4的任一项的组合物，其中所述可电离的化学基团在所有替代的位置上是相同的。6.权利要求1
‑
5的任一项的组合物，其中所述可电离的化学基团是弱碱性官能团或弱酸性官能团。7.权利要求6的组合物，其中弱碱性官能团(X)具有依据CH3
‑
X
‑
的在6.5和8.5之间的pK
a
。8.权利要求6的组合物，其中弱酸性官能团(Y)具有依据CH3‑
Y的在4.0和6.5之间的pK
a
。9.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF格施温德，S加纳帕蒂坎尼亚庞，S苏，B沃格斯泰恩，KW金兹勒，
申请(专利权)人：约翰斯，
类型：发明
国别省市：