治疗性化合物及其制剂和用途制造技术

本文提供了包括式(I)的化合物的组合物、制剂和(例如，口服)剂型。在具体情况下，此类组合物包括乳化剂、增溶剂、聚乙二醇、表面活性剂和抗氧化剂。在一些情况下，此类组合物可以用于治疗纤维化、癌症和/或慢性炎症。癌症和/或慢性炎症。癌症和/或慢性炎症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性化合物及其制剂和用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年1月24日提交的美国临时申请No.62/965,738的权益和优先权，其内容通过引用整体并入本文。


[0003]本文提供式(I)的化合物及其药物组合物和用途，例如，在治疗癌症、纤维化或慢性炎症中的用途。

技术介绍

[0004]尽管在癌症的治疗中已取得了长足进步，但仍难以治愈。近年来，制剂化学的进步增加了可用于癌症治疗的治疗性化合物的范围。

技术实现思路

[0005]在一些实施例中，本文提供了式(I)的化合物：
[0006]其例如用于癌症、纤维化或慢性炎症的疗法中。在某些实施例中，提供包括式(I)的化合物的药物组合物。在一般情况下，式(I)的化合物可具有低溶解度且极难以以实用且可用的形式调配。例如，在一些情况下，例如，包括和PEG400(60:40)的组合的制剂在甚至适度剂量下也需要不可管控的丸剂负担。在某些情况下，本文提供能够提供式(I)的化合物的良好溶解度和/或降低涉及式(I)的化合物的疗法中的丸剂负担的组合物及制剂。
[0007]尽管式(I)的化合物通常被认为是高度不溶的(类似于“砖粉”)，但在某些情况下，本文提供的组合物及制剂能够提供式(I)的化合物的高载量、溶解式(I)的化合物的良好能力、提供式(I)的化合物的高生物利用度的良好能力、良好稳定性(例如，化学和/或物理稳定性)和/或为接受涉及式(I)的化合物的施用的疗法的个体降低丸剂负担。
[0008]在一些实施例中，本文提供的组合物、制剂或口服剂型除了式(I)的化合物之外包括任何合适的的赋形剂或赋形剂的组合。在某些实施例中，制剂(例如，赋形剂或其赋形剂的组合)适于提供式(I)的化合物的良好溶解度、良好物理稳定性(例如，式(I)的化合物的良好溶解度和/或分散性)、式(I)的化合物的良好化学稳定性、式(I)的化合物的良好(例
如，口服)生物利用度、和/或期望的效果或治疗效果，具有可管控的丸剂负担(例如，每天少于25个丸剂、或本文描述的其他量)或降低的丸剂负担(例如，相对于本文描述的双组分赋形剂体系)和/或可接受的毒性特性(例如，胃肠毒性特性，例如，至少部分地由于相对于替代制剂存在于本文提供的组合物及制剂中的赋形剂的含量低或降低)。
[0009]在某些实施例中，本文提供药物组合物、制剂和口服剂型，其包括(例如，治疗有效(即，在治疗上有效的))量的式(I)的化合物：
[0010][0011]在一些实施例中，本文提供使用式(I)的化合物、或包括式(I)的化合物的组合物、制剂或口服剂型的方法。在某些实施例中，此类方法是用于提供治疗效果、例如，治疗由STAT3介导的疾病或病症、癌症纤维化或慢性炎症(例如，利用可管控的或降低的丸剂负担)的方法。在一些实施例中，本文提供的方法包括施用式(I)的化合物、或其组合物、制剂或口服剂型，例如，以达成特定药物动力学特性，例如，本文描述的药物动力学特性。
[0012]在一方面中，本文提供药物组合物，其包括：
[0013]a.治疗有效量的式(I)的化合物：
[0014][0015]b.乳化剂(例如，甘油酯)，该乳化剂是以大约1:1至大约1:2(例如，大约1:1.5)的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中；
[0016]c.增溶剂，该增溶剂是以大约1:1至大约1:5(例如，大约1:2至大约1:4，例如，大约1:3)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中；
[0017]d.聚乙二醇(PEG)，该聚乙二醇是以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5，例如，大约1:4)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中；
[0018]e.表面活性剂，该表面活性剂是以大约2:1至大约1:2(例如，大约1:1至大约1:2，
例如，大约1:1)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中；以及
[0019]f.(例如，可选的)抗氧化剂，该抗氧化剂是以大约10:1至大约30:1(例如，大约15:1至大约25:1，例如，大约20:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。
[0020]在一方面，本文提供药物组合物，其包括：
[0021]a.治疗有效量的式(I)的化合物：
[0022][0023]b.乳化剂(例如，甘油酯)，该乳化剂是以大约1:3至大约1:7的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中；
[0024]c.增溶剂，该增溶剂是以大约1:10至大约1:20(例如，大约1:11至大约1:16)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中；
[0025]d.聚乙二醇(PEG)，该聚乙二醇是以大约1:12至大约1:20(例如，大约1:15至大约1:17)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中；
[0026]e.表面活性剂，该表面活性剂是以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中；
[0027]f.(例如，可选的)抗氧化剂，该抗氧化剂是以大约2:1至大约20:1(例如，大约5:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。
[0028]在某些实施例中，该组合物是自乳化药物分散液(SEDD)或是其一部分。在某些实施例中，该组合物是胶囊填充制剂。在某些实施例中，组合物还包括胶囊壳。
[0029]在某些实施例中，式(I)的化合物以至少50mg/g(例如，至少60mg/g、至少70mg/g、至少80mg/g、或至少90mg/g)(例如，不包括胶囊壳的质量)的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少60mg/mL(例如，至少70mg/mL、至少80mg/mL、至少90mg/mL、或至少100mg/mL)的浓度(例如，不包括胶囊壳的体积)存在于制剂中。在某些实施例中，至少60重量％(例如，至少80重量％、至少90重量％、或至少95重量％)的式(I)的化合物可溶(溶解)于该组合物中。
[0030]在某些实施例中，乳化剂是甘油酯乳化剂。在某些实施例中，乳化剂包括可选的聚乙二醇化的中链和/或长链单酸甘油酯、二酸甘油酯和/或三酸
‑
甘油酯。
[0031]在某些实施例中，增溶剂是聚烃氧基(polyoxyl)蓖麻油或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。
[0032]在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)的平均分子量为大约200至大约1000(例如，大约500至大约700、或大约550至大约650、或大约600)。
[0033]在某些实施例中，表面活性剂是聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)。
[0034]在某些实施例中，抗氧化剂是维生素E。在某些实施例中，抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸酯。在某些实施例中，抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。在某些实施例中，抗氧化剂是柠檬酸三乙酯。在某些实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，所述药物组合物包括：a.治疗有效量的式(I)的化合物：b.乳化剂(例如，甘油酯)，所述乳化剂以大约1:1至大约1:2(例如，大约1:1.5)的式(I)的化合物与所述乳化剂的重量比存在于所述组合物中；c.增溶剂，所述增溶剂以大约1:1至大约1:5(例如，大约1:2至大约1:4，例如，大约1:3)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于所述组合物中；d.聚乙二醇(PEG)，所述聚乙二醇以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5，例如，大约1:4)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于所述组合物中；e.表面活性剂，所述表面活性剂以大约2:1至大约1:2(例如，大约1:1至大约1:2，例如，大约1:2)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于所述组合物中；以及f.抗氧化剂，所述抗氧化剂以大约10:1至大约30:1(例如，大约15:1至大约25:1，例如，大约20:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于所述组合物中。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物是自乳化药物分散液(SEDD)或是其一部分。3.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物是胶囊填充制剂。4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物还包括胶囊壳。5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述式(I)的化合物以至少50mg/g(例如，至少60mg/g、至少70mg/g、至少80mg/g或至少90mg/g)(例如，不包括胶囊壳的质量)的浓度存在于所述制剂中。6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述式(I)的化合物以至少60mg/mL(例如，至少70mg/mL、至少80mg/mL、至少90mg/mL或至少100mg/mL)(例如，不包括胶囊壳的体积)的浓度存在于所述制剂中。7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，至少60重量％(例如，至少80重量％、至少90重量％或至少95重量％)的所述式(I)的化合物可溶于(溶解于)所述组合物中。8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述乳化剂是甘油酯乳化剂。9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述乳化剂包括可选地聚乙二醇化的中链和/或长链单酸甘油酯、二酸甘油酯和/或三酸甘油酯。10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述增溶
剂是聚烃氧基蓖麻油或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述聚乙二醇(PEG)的平均分子量为大约200至大约1000(例如，大约500至大约700、或大约550至大约650、或大约600)。12.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)。13.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包括共溶剂(例如，)。14.一种包括药物组合物的口服剂型，所述药物组合物包括：a.至少40 mg(例如，至少50 mg、至少60 mg、或至少75 mg)的式(I)的化合物：b.乳化剂(例如，甘油酯)，所述乳化剂以大约1:1至大约1:2(例如，大约1:1.5)的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于所述组合物中；c.增溶剂，所述增溶剂以大约1:1至大约1:5(例如，大约1:2至大约1:4，例如，大约1:3)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于所述组合物中；d.聚乙二醇(PEG)，所述聚乙二醇以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5，例如，大约1:4)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于所述组合物中；e.表面活性剂，所述表面活性剂以大约2:1至大约1:2(例如，大约1:1至大约1:2，例如，大约1:2)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于所述组合物中；以及f.抗氧化剂，所述抗氧化剂以大约10:1至大约30:1(例如，大约15:1至大约25:1，例如，大约20:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于所述组合物中。15.一种包括药物组合物的口服剂型，所述药物组合物包括至少40mg(例如，至少50mg、至少60mg、或至少75mg)的式(I)的化合物：
16.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂型，所述药物组合物还包括胶囊。17.根据权利要求16所述的口服剂型，其中，所述组合物被完全地配置在所述胶囊内。18.根据权利要求16或17中任一项所述的口服剂型，其中，所述胶囊为00号或更小。19.根据权利要求15至18中任一项所述的口服剂型，其中，所述药物组合物还包括乳化剂(例如，甘油酯)。20.根据权利要求19所述的口服剂型，其中，所述乳化剂以大约1:1至大约1:2(例如，大约1:1.5)的式(I)的化合物与所述乳化剂的重量比存在于所述组合物中。21.根据权利要求15至20中任一项所述的口服剂型，其中，所述药物组合物还包括增溶剂。22.根据权利要求21所述的口服剂型，其中，所述增溶剂以大约1:1至大约1:5(例如，大约1:2至大约1:4，例如，大约1:3)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于所述组合物中。23.根据权利要求15至22中任一项所述的口服剂型，其中，所述药物组合物还包括聚乙二醇(PEG)。24.根据权利要求23所述的口服剂型，其中，所述聚乙二醇以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5，例如，大约1:4)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于所述组合物中。25.根据权利要求15至24中任一项所述的口服剂型，其中，所述药物组合物还包括表面活性剂。26.根据权利要求25所述的口服剂型，其中，所述表面活性剂以大约2:1至大约1:2(例如，大约1:1至大约1:2，例如，大约1:1)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于所述组合物中。27.根据权利要求15至26中任一项所述的口服剂型，其中，所述药物组合物还包括抗氧化剂。28.根据权利要求27所述的口服剂型，其中，所述抗氧化剂以大约10:1至大约30:1(例如，大约15:1至大约25:1，例如，大约20:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于所述组合物中。29.根据权利要求14至28中任一项所述的口服剂型，其中，所述组合物是根据权利要求2至13中任一项中所述的组合物。30.一种治疗有需要的个体的纤维化、癌症或慢性炎症的方法，所述方法包括向所述个
体施用高剂量的式(I)的化合物：所述高剂量的所述式(I)的化合物包括向所述个体施用至少15mg/kg/天的所述式(I)的化合物。31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述方法包括施用在药物组合物中配置的所述式(I)的化合物，所述药物组合物包括：a.所述式(I)的化合物；b.乳化剂(例如，甘油酯)，所述乳化剂以大约1:1至大约1:2(例如，大约1:1.5)的式(I)的化合物与所述乳化剂的重量比存在于所述组合物中；c.增溶剂，所述增溶剂以大约1:1至大约1:5(例如，大约1:2至大约1:4，例如，大约1:3)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于所述组合物中；d.聚乙二醇(PEG)，所述聚乙二醇以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5，例如，大约1:4)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于所述组合物中；e.表面活性剂，所述表面活性剂以大约2:1至大约1:2(例如，大约1:1至大约1:2，例如，大约1:2)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于所述组合物中；f.抗氧化剂，所述抗氧化剂以大约10:1至大约30:1(例如，大约15:1至大约25:1，例如，大约20:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于所述组合物中。32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述组合物是自乳化药物分散液(SEDD)或是其一部分。33.根据权利要求31或32所述的方法，其中，所述组合物是胶囊填充制剂。34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法，其中，所述组合物还包括胶囊壳。35.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊姆兰，
申请(专利权)人：特维迪疗法公司，
类型：发明
国别省市：