双氢青蒿素衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种双氢青蒿素衍生物、其制备方法及其应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的双氢青蒿素衍生物、其立体异构体或药学上可以接受的盐、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及在制备药物中的用途。通式(I)化合物的结构如下所示，其基团定义与说明书定义一致。书定义一致。书定义一致。

【技术实现步骤摘要】
双氢青蒿素衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种双氢青蒿素衍生物、其制备方法及其应用。具体而言，本专利技术涉及一种通式(I)所示的双氢青蒿素衍生物、其立体异构体或药学上可以接受的盐、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及在制备药物中的用途。

技术介绍

[0002]青蒿，别名草蒿，属菊科类一年生或二年生草本植物。青蒿素是我国药学人员于20世纪70年代从菊科植物黄花蒿叶中提取的一种含过氧化基团的倍半萜内酯化合物。青蒿素类药物作为世界卫生组织推荐的抗疟一线用药，具有高效、速效、安全、剂量小、服用方便、制备简廉等优点。青蒿素衍生物主要包括青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚等。双氢青蒿素作为第一种被开发的青蒿素衍生物，具有高效抗疟、低毒和起效迅速等优点，在抗肿瘤免疫领域具有良好的双向调节作用，既能降低B细胞高反应性以减少免疫复合物沉积所致的自身免疫疾病，又可提高T细胞的免疫功能。而由于双氢青蒿素稳定性差、水溶性低，口服生物利用度，容易导致耐药问题。因此，提高双氢青蒿素的水溶性和稳定性具有重要意义。

技术实现思路

[0003]为解决现有技术中存在的缺点和不足，本专利技术提供了一种新的双氢青蒿素衍生物，可提高其稳定性和水溶性，进而改善药物在体内吸收代谢分布的特征，提高药物口服生物利用度、减少给药剂量和频率、提高病人使用顺应性、提高安全性、延长作用时间。
[0004]具体而言，本专利技术涉及一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
[0005][0006]R1和R2各自独立地选自
[0007]R
a
选自氢原子或者C1‑6烷基；
[0008]R
b
和R
b
’
各自独立地选自氢原子、C1‑6烷基或者天然或可药用的氨基酸侧链；
[0009]R
c
选自C1‑6烷基或苄基；
[0010]L选自
[0011]X1选自C1‑4亚烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自卤素或者C1‑4烷氧基的取代基所所取代；
[0012]X2选自键、
‑
C(＝O)O
‑
或者
‑
OC(＝O)
‑
；
[0013]X3选自键或者C1‑4亚烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自卤素或者C1‑4烷氧基的取代基所所取代；
[0014]X4选自键、
‑
OC(＝O)
‑
或者
‑
C(＝O)
‑
。
[0015]本专利技术优先方案，一种通式(I)所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，
[0016]其中：
[0017]R
a
选自氢原子；
[0018]R
b
和R
b
’
各自独立地选自氢原子或甲基；
[0019]R
c
选自甲基、乙基、丙基、异丙基或苄基；
[0020]L选自
‑
CH2‑
OC(＝O)
‑
或者
‑
CH2‑
OC(＝O)
‑
C2H4‑
C(＝O)
‑
。
[0021]本专利技术优先方案，一种通式(I)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物包括但不限于以下结构之一：
[0022][0023]本专利技术还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本专利技术所述的化合物及其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
[0024]本专利技术还提供通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐，或其药物组合物在制备药物中的应用，包括但不限于用于治疗疟疾、炎症、自身免疫疾病或肿瘤。
[0025]详细说明
[0026]本专利技术所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、氮或卤素均包括它们的同位素情形，本专利技术所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12
C、
13
C和
14
C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括
16
O、
17
O和
18
O，氮的同位素包括
14
N和
15
N，氟
的同位素
19
F，氯的同位素包括
35
Cl和
37
Cl，溴的同位素包括
79
Br和
81
Br。
[0027]“天然或可药用氨基酸”：蛋白质分子的基本骨架是氨基酸序列，组成蛋白质的基本氨基酸有20种，此20种基本氨基酸是生物进行蛋白后期修饰的基础，此外，在这些基本氨基酸的基础上，还生物合成羟脯氨酸、羟赖氨酸等衍生出来的氨基酸类型，这些由生物合成的氨基酸统称为“天然氨基酸”；用人工方法合成的氨基酸为“非天然氨基酸”。“可药用氨基酸”是指在药学上可接受的天然或非天然氨基酸。
[0028]“氨基酸的侧链”是指共价连接至D或L
‑
氨基酸结构并且可表示为
‑
CH(COOH)(NH2)
‑
R的部分。例如，在丙氨酸
‑
CH(COOH)(NH2)(CH3)的情况下，氨基酸(R)的侧链是
‑
CH3。
[0029]本专利技术的“＝O”为本领域通常习惯用法，是指以双键相连的氧原子，譬如羰基中与碳原子相连的双键氧原子。
[0030]本专利技术所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本专利技术所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12
C、
13
C和
14
C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括
16
O、
17
O和
18
O，硫的同位素包括
32
S、
33
S、
34
S和
36
S，氮的同位素包括
14
N和
15
N，氟的同位素
19
F，氯的同位素包括
35
Cl和
37
Cl，溴的同位素包括
79
Br和
81
Br。
[0031]“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括1至20个碳原子的直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为1至10个烷基，更优选为1至6个烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地选自R
a
选自氢原子或者C1‑6烷基；R
b
和R
b
’
各自独立地选自氢原子、C1‑6烷基或者天然或可药用的氨基酸侧链；R
c
选自C1‑6烷基或苄基；L选自X1选自C1‑4亚烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自卤素或者C1‑4烷氧基的取代基所所取代；X2选自键、
‑
C(＝O)O
‑
或者
‑
OC(＝O)
‑
；X3选自键或者C1‑4亚烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自卤素或者C1‑4烷氧基的取代基所所取代；X4选自键、
‑
OC(＝O)
‑
或者
‑
C(＝O)
‑
。2.根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：R

【专利技术属性】
技术研发人员：林其先，方建，吕文川，王玮，肖茂，胡丹，
申请(专利权)人：四川夏派森医药科技有限公司澳创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：