一种2-(2-二乙基胺基)乙氧基乙基-2-苯基乙酸酯枸橼酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯枸橼酸盐的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体为一种2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯枸橼酸盐的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯枸橼酸盐(化学式C
22
H
33
NO
10
，CAS号 33987
‑
92
‑
7)是一种镇咳药，滨中东森等发现该物质在猫、狗身上表现出对咳嗽症状的明显抑制作用，其止咳效力可达到可待因或诺司咳平的1/2左右，且不受迷走神经切断术的影响。
[0003]目前，国内外对2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯枸橼酸盐的合成工艺尚未文献和专利报道。通过查阅文献，制备苯乙酰氯是相对成熟的工艺，但是关于苯乙酰氯与二乙胺基乙氧基乙醇发生反应及其成枸橼酸盐的专利和文献均尚未报道。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于：提供一种2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯枸橼酸盐的制备方法。
[0005]本专利技术采用的技术方案如下：
[0006]一种2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯枸橼酸盐的制备方法，包括如下步骤：
[0007]1)在芳烃溶剂中，令苯乙酸与氯化亚砜或草酰氯或三氯化磷反应，反应结束后减压脱溶剂，得到苯乙酰氯；
[0008]2)在甲苯中，令苯乙酰氯与二乙胺基乙氧基乙醇反应，反应结束后加水稀释，调节 pH至2～5，静置分层，去除有机相，水相调节pH至8～11，使用甲苯萃取，去除水相，有机相加压脱溶剂，得到2
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(2
‑
二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯；
[0009]3)在有机溶剂中，令2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯与枸橼酸反应，得到 2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯枸橼酸盐。
[0010]优选的，步骤1)中，所述芳烃溶剂为苯或甲苯。
[0011]优选的，步骤3)中，所述有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、正己烷中的任意一种或几种。
[0012]优选的，步骤1)中，苯乙酸与氯化亚砜或草酰氯或三氯化磷反应时，使用DMF作为催化剂。
[0013]优选的，步骤2)中，使用碳酸钠、氢氧化钠、氨水、氢氧化钾中的任意一种或几种的水溶液调节pH至8～11。
[0014]优选的，步骤2)中，苯乙酰氯与二乙胺基乙氧基乙醇的摩尔比为1.0:1.0～1.3，反应温度温度60℃～112℃，反应时间2h～5h。
[0015]优选的，步骤2)中，用水稀释后，用盐酸调PH至2～5，生成2
‑
(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯盐酸盐，静置分层，取水相，用氢氧化钠溶液调PH至8～11，使其游离成2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯，经甲苯萃取、脱色、过滤、脱溶剂，即得2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯。
[0016]优选的，步骤3)中，2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯与枸橼酸的摩尔比为 1.0:1.0～1.3，反应温度40℃～80℃，反应时间为0.5h～2h。
[0017]综上所述，由于采用了上述技术方案，本专利技术的有益效果是：
[0018](1)氯化反应中用少许N,N
‑
二甲基甲酰胺作催化剂，提高转化率，缩短反应时间，且脱溶剂后，得到的苯乙酰氯含量高，收率高，且颜色更浅；
[0019](2)酯化反应在甲苯溶剂中回流反应，反应速度快，经过倒酸碱、甲苯萃取等处理后，能够有效去除杂质，经活性炭脱色、过滤、脱溶剂，得到的物料颜色浅、杂质少；
[0020](3)整个合成工艺的操作简单，安全、可靠，除了水解反应和氯化反应外，其余设备均不需要防腐，降低了设备投入。
附图说明
[0021]图1为本专利技术的合成路线图。
[0022]图2为2
‑
(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯的
13
C
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NMR谱图。
[0023]图3为2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯的1H
‑
NMR谱图。
[0024]图4为2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
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苯基乙酸酯的质谱谱图。
[0025]图5为实施例9制备的2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯枸橼酸盐液相分析谱图。
具体实施方式
[0026]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0027]实施例1
[0028]制备2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯：
[0029]向四口瓶中加入10.00g苯乙酸，并加入40mL甲苯和0.10g DMF，搅拌，加热至 85℃
±
5℃，滴加13.11g氯化亚砜，滴毕后加热至出现回流，回流保温2h，反应完成后浓缩至不再有溶剂蒸出，得到浅黄色油状物，即为苯乙酰氯。
[0030]向苯乙酰氯中继续加入30mL甲苯，搅拌，在50℃以下滴加13.03g二乙胺基乙氧基乙醇，滴毕后加热至出现回流，此时温度约110℃～112℃，保温反应3h后降温至30℃，加入40mL水，用浓盐酸调节pH至2，搅拌30min，静止分层，分出有机相并保留水相，用30ml水萃洗有机相，再次分出水相并与静置分层得到的水相合并，用30％(m/m)碳酸钠溶液调节pH至8～11，加入50mL甲苯萃取，搅拌30min，静止分层，水相用20mL甲苯萃取2次，每次萃取后静置分层，合并有机相，向有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯枸橼酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)在芳烃溶剂中，令苯乙酸与氯化亚砜或草酰氯或三氯化磷反应，反应结束后减压脱溶剂，得到苯乙酰氯；2)在甲苯中，令苯乙酰氯与二乙胺基乙氧基乙醇反应，反应结束后加水稀释，调节pH至2～5，静置分层，去除有机相，水相调节pH至8～11，使用甲苯萃取，去除水相，有机相加压脱溶剂，得到2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯；3)在有机溶剂中，令2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯与枸橼酸反应，得到2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯枸橼酸盐。2.如权利要求1所述的2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯枸橼酸盐的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述芳烃溶剂为苯或甲苯。3.如权利要求1所述的2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯枸橼酸盐的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、正己烷中的任意一种或几种。4.如权利要求1所述的2
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(2
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二乙基胺基)乙氧基乙基
‑2‑
苯基乙酸酯枸橼酸盐的制备方法，其特征在于，步骤1)中，苯乙酸与氯化亚砜或草酰氯或三氯化磷反应时，使用DMF作为催化剂。5.如权利要求1～4任一所述的2
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【专利技术属性】
技术研发人员：张良，李尚，康建党，卞龙骧，张龙祥，
申请(专利权)人：河南优凯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：