SYK抑制剂的多晶型物制造技术

提供了式(I)的化合物的二甲磺酸盐的多晶型物。型物。型物。

【技术实现步骤摘要】
SYK抑制剂的多晶型物
[0001]本申请是申请号为201880055154.7、专利技术名称为“SYK抑制剂的多晶型物”且申请日为2018年8月10日的中国专利技术专利申请(PCT申请号为PCT/US2018/046314)的分案申请。


[0002]本公开涉及抑制脾酪氨酸激酶(Syk)活性的化合物的多晶型物以及多晶型物药物组合物。本公开还涉及制备所述多晶型物和多晶型物药物组合物的方法，以及所述多晶型物和药物组合物在治疗患有各种疾病的受试者中的用途，所述疾病包括癌症和炎性病症。

技术介绍

[0003]对脾酪氨酸激酶(Syk)活性的抑制可用于治疗某些类型的癌症和自身免疫性疾病。所发现的抑制Syk活性的化合物之一由式I表示，或其可药用盐：
[0004][0005]或其药学上可接受的盐。该化合物及其合成已在美国专利号8,450,321和8,455,493中描述，其全部内容通过引用并入本文。美国专利申请号20150038505A1和美国专利号9,382,256公开了式I化合物的几种盐和多晶型物形式，其全部内容通过引用并入本文。制备式(I)化合物的无定形形式、形式III(形式3)和形式VII(形式7)的方法描述于公开的美国专利申请号20160168155(Fung，Peter Chee
‑
Chu等人)和20150038505(Elford T.G.等人)。
[0006]如在'505公开文本中所指出的，在使用式I化合物的单甲磺酸盐的口服制剂中，观察到药效学响应的变化。药物物质晶体结构的变化可能会影响药物产品的溶出速率(其可能影响生物利用度等)、可制造性(例如易处理性，持续制备已知强度的剂量的能力)和稳定性(例如热稳定性，保质期等)，尤其是制成固体口服剂型时。因此，希望开发出可以提供不同溶出性、热稳定性和可加工性的式I化合物的其他盐和多晶型形式。

技术实现思路

[0007]本申请的实施方案提供式I化合物的二甲磺酸盐的多种多晶型(晶体)形式。二甲磺酸盐可以多种方式描述。二甲磺酸盐可被描绘为具有以下分子结构的式IA化合物：
[0008][0009]应理解当式I化合物的二甲磺酸盐描绘为上述式IA时，预期考虑离子形式(例如，式I化合物的阳离子形式和甲磺酸的阴离子形式)。
[0010]在一些实施方案中，本公开提供式I化合物的二甲磺酸盐的水合物的多晶型物。在某些实施方案中，本公开提供式I化合物的未溶剂化的二甲磺酸盐的多晶型物。在一方面，提供式IA化合物的二甲磺酸盐的多晶型形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX。还提供制备和使用这些多晶型物的方法。还提供通过本文所述方法得到的多晶型物产物(例如，通过所述制备方法获得)。提供包含一种或多种选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的多晶型物和药学上可接受的载体的药物组合物。提供包含一种或多种选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的多晶型物的制品和单位剂型。
[0011]还提供包含一种或多种选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的多晶型物和使用说明书(例如，用于SYK
‑
介导的疾病，如癌症或自身免疫性疾病的说明书)的试剂盒。在上述制备和使用多晶型物的方法的一些实施方案中，还提供多晶型物产物、药物组合物、制品和单位剂型和试剂盒。
[0012]形式I：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式I，其特征为在6.6、17.1、21.3和22.2
°
2θ，
±
0.2
°
2θ包含尖锐反射的X
‑
射线衍射图。其特征还可在于在14.1、14.8、16.0和24.3
°
2θ，
±
0.2
°
2θ的峰。在一些实施方案中，多晶型形式I的特征可为在6.6、14.1、14.8、16.0、17.1、21.3、22.2和24.3
°
2θ，
±
0.2
°
2θ的2θ
‑
反射(+0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式I，其特征为以下X
‑
射线衍射图或具有以下X
‑
射线衍射图，该X
‑
射线衍射图基本上如图1A所示。
[0013]形式II：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式II，其特征为以下X
‑
射线衍射图或具有以下X
‑
射线衍射图，该X
‑
射线衍射图在14.8、17.4、20.1和20.6
°
2θ，
±
0.2
°
2θ包含尖锐反射。其特征还可在于在5.9、7.9、13.6和26.5
°
2θ，
±
0.2
°
2θ的峰。在一些实施方案中，多晶型形式II的特征可为在5.9、7.9、13.6、14.8、17.4、20.1、20.6和26.5
°
的2θ
‑
反射(+0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式II，其特征为以下X
‑
射线衍射图或具有以下X
‑
射线衍射图，该X
‑
射线衍射图基本上如图2A所示。
[0014]形式XIII：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XIII，其特征为在11.6、17.4、19.5和21.8
°
2θ，
±
0.2
°
2θ包含尖锐反射的X
‑
射线衍射图。其特征还可在于在6.0、15.4、26.1和26.8
°
2θ，
±
0.2
°
2θ的峰。在一些实施方案中，多晶型形式XIII的特征可为在6.0，11.6，15.4，17.4，19.5，21.8和26.8
°
的2θ
‑
反射(+0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的二甲
磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XIII，其特征为以下X
‑
射线衍射图或具有以下X
‑
射线衍射图，该X
‑
射线衍射图基本上如图3A所示。
[0015]形式XIV：式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物为多晶型形式XIV，其特征为在15.0、16.1、22.9和26.4
°
2θ，
±
0.2
°...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物的二甲磺酸盐的水合物的多晶型形式XIX:其特征为X
‑
射线衍射图在6.3和26.3包含2θ
‑
反射，
±
0.2度2θ。2.权利要求1的多晶型形式XIX，其特征为X
‑
射线衍射图基本上如图9A所示。3.权利要求1或2的多晶型形式XIX，其具有的差示扫描量热法(DSC)温谱图基本上如图9B所示。4.权利要求1
‑
3任一项的多晶型形式XIX，其具有的热重量分析(TGA)基本上如图9C所示。5.权利要求1
‑
4任一项的多晶型形式XIX，其DVS基本上如图9D所示。6.药物组合物，其包含根据权利要求1
‑
5任一项的式I化合物的多晶型形式和药学上可接受的载体。7.根据权利要求1
‑
5任一项的多晶型物或根据权利要求6的包含多晶型物的组合物在制备用于在需要的人中治疗病症的药物中的用途，其中所述病症选自癌症和自身免疫性疾病。8.权利要求7所述的用途，其中所述病症选自急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T
‑
细胞淋巴瘤、B
‑
细胞淋巴瘤、弥漫型大B
‑
细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、T
...

【专利技术属性】
技术研发人员：TG艾尔福德，PCC冯，PR哈特梅尔，JA杰尼利厄斯，H莫里森，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：