作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡嗪及其用途制造技术

本文披露的是式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及包含所述式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物。还披露了通过使用本文披露的化合物治疗HPK1相关障碍或疾病的方法。化合物治疗HPK1相关障碍或疾病的方法。化合物治疗HPK1相关障碍或疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3
‑
b]吡嗪及其用途
[0001]本申请是申请日为2020年7月3日、中国申请号为202080045779.2、专利技术名称为“作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3
‑
b]吡嗪及其用途”的专利技术申请的分案申请。


[0002]本披露提供了化合物及其组合物和使用方法。本文披露的化合物调节(例如抑制)造血祖细胞激酶1(HPK1)活性，并且可用于治疗包括癌症在内的多种疾病。

技术介绍

[0003]HPK1调节多种免疫细胞的不同功能，并且已经显示其激酶活性在T细胞受体(TCR)[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):pp.399
‑
408]、B细胞受体(BCR)[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):pp.399
‑
408]、转化生长因子受体(TGF
‑
βR)[Wang,W.等人,J Biol Chem[生物化学杂志],1997.272(36):pp.22771
‑
5；Zhou,G.等人,J Biol Chem[生物化学杂志],1999.274(19):pp.13133
‑
8]或Gs
‑
偶联的PGE2受体(EP2和EP4)[Ikegami,R.等人,J Immunol[免疫学杂志],2001.166(7):pp.4689
‑
96]激活时被诱导。HPK1的过表达以激酶依赖性方式抑制TCR诱导的AP
‑
1依赖性基因转录的激活，这表明HPK1是抑制Erk MAPK途径所必需的[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):pp.399
‑
408]，并且这种阻断被认为是负向调节TCR诱导的IL
‑
2基因转录的抑制机制[S.Sawasdikosol.等人,Immunol Res[免疫学研究],2012.54:pp.262
‑
265]。
[0004]体外HPK1
‑
/
‑
T细胞具有较低的TCR激活阈值，可以稳健增殖，产生提高的量的Th1细胞因子，HPK1
‑
/
‑
小鼠会经历更严重的自身免疫症状[S.Sawasdikosol.等人,Immunol Res[免疫研究],2012.54:pp.262
‑
265]。在人类中，HPK1在银屑病关节炎患者的外周血单核细胞或系统性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞中被下调[Batliwalla F.M.等人,Mol Med[分子医学],2005.11(1
‑
12):pp.21
‑
9]，这指示HPK1活性减弱可能有助于患者的自身免疫。此外，HPK1还可以经由T细胞依赖性机制调控抗肿瘤免疫力。在产生PGE2的路易斯(Lewis)肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，HPK1敲除小鼠的肿瘤发展更为缓慢[美国专利申请号2007/0087988]。HPK1缺陷型T细胞比野生型T细胞更能有效控制肿瘤生长和转移[Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother[癌症免疫学与免疫疗法],2010.59(3):pp.419
‑
29]。类似地，与野生型BMDC相比，HPK1敲除小鼠的BMDC更能有效增强T细胞反应以根除路易斯肺癌[Alzabin,S.等人,J Immunol[免疫学杂志],2009.182(10):pp.6187
‑
94]。总之，对于增强抗肿瘤免疫力而言，HPK1可能是良好的靶标。
[0005]作为HPK1调节剂，WO 2016205942披露了苯并咪唑，WO 2018049152 A1披露了吡唑并嘧啶，WO 2018049191 A1披露了吡唑并吡啶酮，以及WO 2008124849、WO 2018049200 A1和WO 2018049214 A1披露了吡唑并吡啶。
[0006]然而，需要提供可用于治疗癌症的新HPK1激酶抑制剂。

技术实现思路

[0007]在第一方面，本文披露的是式(I)的吡咯并[2,3
‑
b]吡嗪衍生物及其使用方法。第一实施例包含以下方面：
[0008]方面1：一种式(I)化合物
[0009][0010]或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
[0011]其中
[0012]R1和R2各自独立地是氢、卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
COR
a
、
‑
CO2R
a
、
‑
CONR
a
R
b
、
‑
C(＝NR
a
)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
COR
b
、
‑
NR
a
CONR
b
R
c
、
‑
NR
a
CO2R
b
、
‑
NR
a
SONR
b
R
c
、
‑
NR
a
SO2NR
b
R
c
、或
‑
NR
a
SO2R
b
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、
‑
C1‑8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
[0013]R
a
、R
b
、和R
c
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0014]n是0、1、2、3或4；
[0015]在每次出现时，R3和R4独立地是卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、
‑
C1‑8烷基
‑
杂环基、
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，以及药学上课接受的赋形剂，其中R1和R2各自独立地是氢、卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
COR
a
、
‑
CO2R
a
、
‑
CONR
a
R
b
、
‑
C(＝NR
a
)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
COR
b
、
‑
NR
a
CONR
b
R
c
、
‑
NR
a
CO2R
b
、
‑
NR
a
SONR
b
R
c
、
‑
NR
a
SO2NR
b
R
c
或
‑
NR
a
SO2R
b
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、
‑
C1‑8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；R
a
、R
b
、和R
c
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；n是0、1、2、3或4；在每次出现时，R3和R4独立地是卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、
‑
C1‑8烷基
‑
杂环基、
‑
C1‑8烷基
‑
环烷基、芳基、杂芳基、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
3a
、
‑
SO2R
3a
、
‑
SO2NR
3a
R
3b
、
‑
COR
3a
、
‑
CO2R
3a
、
‑
CONR
3a
R
3b
、
‑
C(＝NR
3a
)NR
3b
R
3c
、
‑
NR
3a
R
3b
、
‑
NR
3a
COR
3b
、
‑
NR
3a
CONR
3b
R
3c
、
‑
NR
3a
CO2R
3b
、
‑
NR
3a
SONR
3b
R
3c
、
‑
NR
3a
SO2NR
3b
R
3c
或
‑
NR
3a
SO2R
3b
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、
‑
C1‑8烷基
‑
杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
3d
取代；或当R3和R4位于所述苯环的相邻碳原子上时，所述R3和R4与它们所连接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R
3e
取代；或当两个R4位于所述苯环的相邻碳原子上时，所述两个R4与它们所连接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫；R
3a
、R
3b
和R
3c
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
3e
取代；或(R
3a
和R
3b
)、(R
3b
和R
3c
)或(R
3c
和R
3a
)与它们所连接的一个或多个原子一起形成3元至12元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R
3e
取代；R
3d
和R
3e
各自独立地是卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
3f
、
‑
SO2R
3f
、
‑
SO2NR
3f
R
3g
、
‑
COR
3f
、
‑
CO2R
3f
、
‑
CONR
3f
R
3g
、
‑
C(＝NR
3f
)
NR
3g
R
3h
、
‑
NR
3f
R
3g
、
‑
NR
3f
COR
3g
、
‑
NR
3f
CONR
3g
R
3h
、
‑
NR
3f
CO2R
3f
、
‑
NR
3f
SONR
3f
R
3g
、
‑
NR
3f
SO2NR
3g
R
3h
或
‑
NR
3f
SO2R
3g
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
OR
3i
、
‑
NR
3i
R
3j
、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；R
3f
、R
3g
、R
3h
、R
3i
和R
3j
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、C1‑8烷氧基
‑
C1‑8烷基
‑
、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；L1是单键、亚烷基、环亚烷基、*1‑
O
‑
亚烷基
‑
**1、*1‑
亚烷基
‑
O
‑
**1、*1‑
NH
‑
亚烷基
‑
**1、*1‑
亚烷基
‑
NH
‑
**1、*1‑
NHC(O)
‑
**1、*1‑
C(O)NH
‑
**1、亚烯基或亚炔基；其中*1是指连接到Cy1的位置，并且**1是指连接到吡咯并[2,3
‑
b]吡嗪环的位置；是稠合杂环基、稠合杂芳基、稠合芳基、稠合环烷基、稠合环烯基或稠合环炔基；任选地被R6取代；p是0、1、2、3、4；任选地被R5取代，m是0、1、2、3、4；在每次出现时，R5各自独立地是卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、
‑
C1‑8烷基
‑
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
5a
、
‑
SO2R
5a
、
‑
SO2NR
5a
R
5b
、
‑
POR
5a
R
5b
、
‑
COR
5a
、
‑
CO2R
5a
、
‑
CONR
5a
R
5b
、
‑
C(＝NR
5a
)NR
5b
R
5c
、
‑
CH2CONR
5a
R
5b
、
‑
CH2CH2CONR
5a
R
5b
、
‑
CH2CH2CH2CONR
5a
R
5b
、
‑
NR
5a
R
5b
、
‑
CH2NR
5a
R
5b
、
‑
CH2CH2NR
5a
R
5b
、
‑
CH2CH2CH2NR
5a
R
5b
、
‑
NR
5a
COR
5b
、
‑
NR
5a
CONR
5b
R
5c
、
‑
NR
5a
CO2R
5b
、
‑
NR
5a
SONR
5b
R
5c
、
‑
NR
5a
SO2NR
5b
R
5c
或
‑
NR
5a
SO2R
5b
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、
‑
C1‑8烷基
‑
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
5d
取代；或两个R5与它们所连接的原子(条件是满足价理论)一起形成4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R
5e
取代；R
5a
、R
5b
和R
5c
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、
‑
C1‑8烷基
‑
C1‑8烷氧基、环烷基、
‑
C1‑8烷基
‑
杂环基、
‑
C1‑8烷基
‑
芳基、杂环基、芳基或杂芳基，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李菁，王志伟，徐三甲，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：