一种阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法技术

本发明专利技术公开了一种阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法，该方法采用正相高效液相色谱法检测，以直链纤维素

【技术实现步骤摘要】
一种阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法


[0001]本专利技术涉及药品分析检测领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法。

技术介绍

[0002]他汀类药物被视为血脂异常药物治疗的基石，辉瑞公司研发的阿托伐他汀钙片（商品名为Lipitor，立普妥）是一种强效降酯药。可用于治疗高胆固醇血症及冠心病或冠心病等危症合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者。立普妥拥有20多年的真实世界使用经验，在137个国家使用，其疗效和安全性已在400多个临床试验和2.3亿病人年的临床用药经验中得到证实。众多循证证据和临床实践一致证实立普妥10
‑
80mg能强效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL
‑
C），对于冠心病患者，缺血性卒中患者，糖尿病以及高血压等心血管病高危患者，立普妥被证实能减少主要心血管病事件，并且被证实安全性良好。立普妥1996年末在美国上市， 2004年已成为全球首个销售额突破百亿美元的药品，从1998年至2016年，该药物在全球的总销售额接近了1400亿美元，是医药史上第一个总销售额突破千亿美元大关的重磅药物。阿托伐他汀钙作为常用的临床他汀类药物之一，其目前已在高脂血症的临床治疗中得到了广泛应用，并取得了显著性成效，是截止目前为止全球处方量最多的降胆固醇药物和处方量排名第一的处方药。
[0003]阿托伐他汀钙中间体AT
‑
101是合成阿托伐他汀钙的重要中间体，被广泛用于阿托伐他汀钙的合成，其分子式为C
40
H
47
FN2O5，化学名为2
‑
[（4R,6R）
‑6‑
[2
‑
（4
‑
氟苯基）
‑3‑
苯基
‑4‑
（苯基氨甲酰基）
‑5‑
异丙基吡咯
‑1‑
基]‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧六环
‑4‑
基]乙酸叔丁酯，化学结构式如下：AT
‑
101阿托伐他汀钙中间体AT
‑
101的质量控制是阿托伐他汀钙原料药及其制剂产品质量控制的前提。AT
‑
101为手性分子，含有SS、RS两个异构体，其异构体结构如下：
AT
‑
101SS异构体， AT
‑
101RS异构体。
[0004]目前关于阿托伐他汀钙中间体AT
‑
101的检测方法很少，CN112213424A报道了阿托伐他汀钙中间体AT
‑
101的有关物质检测方法，但该方法不能检测控制AT
‑
101异构体。张明颖等（参考非专利文献1）建立了AT
‑
101有关物质的检查方法，但该方法只验证了主峰AT
‑
101的专属性，并未考察主峰与异构体之间的分离度，方法有待进一步改进。任汉城等（参考非专利文献2）采用反相色谱法检测AT
‑
101的有关物质，该方法中，未对AT
‑
101SS异构体进行检测，AT
‑
101及其RS异构体也未达到基线分离。
[0005]由于阿托伐他汀钙中间体AT
‑
101与其异构体结构及其相似，分离难度大。现在技术尚不能实现对阿托伐他汀钙中间体AT
‑
101异构体质量的良好控制。异构体的存在会严重影响阿托伐他汀钙AT
‑
101的品质，对AT
‑
101异构体的控制至关重要，因此，亟需提供一种阿托伐他汀钙中间体AT
‑
101异构体的质量控制方法，对于提高阿托伐他汀钙的质量，进而保证广大用药者的安全性具有重要意义。
[0006]非专利文献1：张明颖，孙国祥. HPLC法测定阿托伐他汀钙3种中间体的含量和有关物质[J]. 中国药房，2013, 24(1):83
‑
85。
[0007]非专利文献2：任汉城，赵海龙. 高效液相色谱法测定阿托伐他汀钙中间体L1的相关物质[J. 医药导报，2014, 33(4):498
‑
500。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是克服现有技术中的缺陷和不足，提供一种测定阿托伐他汀钙中间体异构体的方法。
[0009]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一种阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法，其特征在于，采用正相高效液相方
法检测，包括以下步骤：（1）系统适用性溶液的配制：取阿托伐他汀钙中间体对照品、阿托伐他汀钙中间体SS异构体、阿托伐他汀钙中间体RS异构体对照品适量，加乙醇溶解，用流动相稀释，即得；（2）供试品溶液的配制：取阿托伐他汀钙中间体加乙醇溶解后，用流动相稀释，即得；（3）分别量取系统适用性溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：直链纤维素
‑
三（3,5
‑
二氯苯基氨基甲酸酯）为填充剂；检测器：UV检测器；检测波长：240nm；流动相：正己烷
‑
异丙醇
‑
乙醇混合液，体积比为95:2:3~97:2:1；流速：0.8ml/min~1.2ml/min ；柱温：28℃~32℃；进样量：10~30μl；其中，所述阿托伐他汀钙中间体的结构为：；阿托伐他汀钙中间体SS异构体的结构为：；阿托伐他汀钙中间体RS异构体的结构为：。
[0010]优选地，所述系统适用性溶液中每1ml含AT
‑
101 0.5mg，每1ml含AT
‑
101 SS异构体
0.5μg，每1ml含AT
‑
101RS异构体0.5μg。所述供试品溶液浓度为0.5mg/mL。
[0011]优选地，所述色谱条件为：色谱柱为DAICEL CHIRALPAK IC柱(4.6mm
×
250mm，5.0μm)；流动相为正己烷
‑
异丙醇
‑
乙醇混合液的体积比为96：2：2；所述柱温为30
°
C，流速为1.0ml/min，进样量为20μl。
[0012]本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供了一种阿托伐他汀钙中间体AT
‑
101异构体的测定方法，该方法可实现阿托伐他汀钙中间体AT
‑
101及其异构体的完全分离，有效控制阿托伐他汀钙中间体AT
‑
101的产品质量。该方法简便、重复性好、专属性强，灵敏度高，且经过分析方法验证，能有效地应用于阿托伐他汀钙中间体AT
‑
101的质量控制，为阿托伐他汀钙手性杂质的控制提供了可靠的依据，有利于保证阿托伐他汀钙原料药和制剂的质量。
附图说明
[0013]图1是实施例1中系统适用性溶液的高效液相色谱图。
[0014]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法，其特征在于，采用正相高效液相方法检测，包括以下步骤：（1）系统适用性溶液的配制：取阿托伐他汀钙中间体对照品、阿托伐他汀钙中间体SS异构体对照品、阿托伐他汀钙中间体RS异构体对照品适量，加乙醇溶解，用流动相稀释，即得；（2）供试品溶液的配制：取阿托伐他汀钙中间体加乙醇溶解后，用流动相稀释，即得；（3）分别量取系统适用性溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：以直链纤维素
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三（3,5
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二氯苯基氨基甲酸酯）为填充剂；检测器：UV检测器；检测波长：240nm；流动相：正己烷
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异丙醇
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乙醇混合液，体积比为95:2:3~97:2:1；流速：0.8ml/min~1.2ml/min ；柱温：28℃~32℃；进样量：10~30μl；其中，所述阿托伐他汀钙中间体的结构为：；阿托伐他汀钙中间体SS异构体的结构为：；阿托伐他汀钙中间体RS异构体的结构...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾正贵，周卫枫，周婷兰，胡豆豆，方大伟，金晶，
申请(专利权)人：杭州新博思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：