一种抗流感病毒的药物组合物及其用途制造技术

本申请公开了一种抗流感病毒药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐，式(I)和式(II)中的R1和R2如说明书中定义。本申请还公开了所述药物组合物在制备用于预防或治疗流行性感冒的药物中的用途。行性感冒的药物中的用途。行性感冒的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种抗流感病毒的药物组合物及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2021年03月08日向国家知识产权局提交的第202110250982.X号中国专利技术专利申请的优先权和权益，在此通过引用方式以其整体并入本文。


[0003]本申请涉及医药化学领域，具体涉及一类抗流感病毒的帕拉米韦衍生物的药物组合物及其医药用途。

技术介绍

[0004]流感病毒由于其高度的易变性及对人体的易感性而成为突发性新型病毒性传染性疾病的重要源头，对公共卫生系统带来了具大的挑战。同时近年来现有抗流感病毒药物的耐药性报告不断增多，在这种背景下，针对流感病毒感染症，高效、高载药量、新治疗途径和方案是亟需的。
[0005]帕拉米韦(Peramivir，中文化学名：(1S,2S,3R,4R)
‑3‑
[(1S)
‑1‑
(乙酰氨基)
‑2‑
乙基丁基]‑4‑ꢀ
胍基
‑2‑
羟基环戊烷羧酸；英文化学名为：(1S,2S,3R,4R)
‑3‑
[(1S)
‑1‑
(acetylamino)
‑2‑
ethylbutyl]ꢀ‑4‑
(carbamimidoylamino)
‑2‑
hydroxycyclopentanecarboxylic acid)是一种神经氨酸酶抑制剂，其化学结构式如下：
[0006][0007]帕拉米韦已在美国、日本、中国等多个国家上市，用于预防和治疗甲型或乙型流感病毒感染。由于帕拉米韦极性较大，口服生物利用度低，目前已上市的帕拉米韦仅有静脉给药制剂，给药途径较为单一，难以满足日益严峻的临床需求。
[0008]帕拉米韦具有较低的溶解度，帕拉米韦的溶解性呈一定的pH依赖性，随pH的降低溶解度呈增加趋势，pH1.0时的溶解度约59mg/ml(pH1.0)，pH≥5时的溶解度均≤20mg/ml。目前临床使用的帕拉米韦注射液最高浓度仅为10mg/ml；美国FDA批准上市的帕拉米韦注射液规格为200mg/20ml(10mg/ml)，日本批准上市的规格为300mg/60ml(5mg/ml)和 150mg/15ml(10mg/ml)，中国批准上市的规格为300mg/100ml(3mg/ml)和150mg/100ml (1.5mg/ml)。按临床使用剂量600mg计算，则需至少60ml的药液体积，如此高的药液体积限制了帕拉米韦制剂的开发、给药方式和临床使用。此外，随病毒耐药的不断发生，较低的载药量下，流感病毒抑制作用会减弱。

技术实现思路

[0009]一方面，本申请提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II) 化合物或其药学上可接受的盐，
[0010][0011]其中
[0012]式(I)中的R1为取代或未取代的C2～C6的烷基；
[0013]式(II)中的R2为取代或未取代的C2～C6的烷基；
[0014]任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
[0015]在本申请一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为2.5％
‑
20％重量/体积，换算成具体浓度为25
‑
200mg/ml，其中重量以式(I)化合物或式(II)化合物重量为准，体积以药物组合物配制所得给药液体的体积为准。
[0016]在本申请一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为3％
‑
15％重量/体积，换算成具体浓度为30
‑
150mg/ml，其中重量以式(I)化合物或式(II)化合物重量为准，体积以药物组合物配制所得给药液体的体积为准。
[0017]在本申请一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度大于或等于2.5％重量/体积，例如为2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、 6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、 15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20％重量/体积。
[0018]在本申请一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度大于或等于25mg/ml，例如为25、30、35、40、45、50、55、60、 65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、 155、160、165、170、175、180、185、190、195或200mg/ml。
[0019]在本申请一些实施方案中，所述取代的C2～C6的烷基为被选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰氨基、氯、溴、氰基和丁二酰亚胺基中的一种或多种取代基取代的C2～C6的烷基。
[0020]在本申请一些实施方案中，R1和R2独立地为乙基、丙基、丁基或异丙基；或者，R1和 R2独立地为乙基、异丙基或丁基；或者，R1和R2独立地为乙基。
[0021]在本申请一些实施方案中，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐独立地选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、羟基乙磺酸盐、三氟乙酸盐、
苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、硼酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐和水杨酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐独立地为盐酸盐或硫酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐为盐酸盐，例如一盐酸盐、二盐酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐为一盐酸盐，所述式(II)化合物药学上可接受的盐为二盐酸盐。
[0022]在本申请一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物：
[0023][0024][0025]在本申请一些实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐为：
[0026][0027]在本申请一些实施方案中，所述药物组合物以雾化吸入溶液、无菌分装粉末、无菌冻干制剂、无菌水溶液、干粉吸入剂、喷雾剂和鼻喷剂的形式存在；或者，所述药物组合物以无菌分装粉末或无菌冻干制剂的形式存在；或者，所述药物组合物以无菌冻干制剂的形式存在。
[0028]在本申请一些实施方案中，所述雾化吸入溶液、无菌水溶液、喷雾剂和鼻喷剂为水性制剂；和/或所述无菌分装粉末、无菌冻干制剂和干粉吸入剂在重组后形成水性溶液，所述水性溶液的pH值为4
‑
8，或者pH值为6.0
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)中的R1为取代或未取代的C2～C6的烷基；式(II)中的R2为取代或未取代的C2～C6的烷基；任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中式(I)或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为2.5％
‑
20％重量/体积；或者，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为3％
‑
15％重量/体积。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述取代的C2～C6的烷基为被选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰氨基、氯、溴、氰基和丁二酰亚胺基中的一种或多种取代基取代的C2～C6的烷基。4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中R1和R2独立地为乙基、丙基、丁基或异丙基；或者，R1和R2独立地为乙基、异丙基或丁基；或者，R1和R2独立地为乙基。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐独立地选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、羟基乙磺酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、硼酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐和水杨酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐独立地为盐酸盐或硫酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐为盐酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐为一盐酸盐，所述式(II)化合物药学上可接受的盐为二盐酸盐。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物：
7.如权利要求1
‑
5中任一项所述的药物组合物，其中所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐为：8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物以雾化吸入溶液、无菌分装粉末、无菌冻干制剂、无菌水溶液、干粉吸入剂、喷雾剂和鼻喷剂的形式存在；或者，所述药物组合物以无菌分装粉末或无菌冻干制剂的形式存在；或者，所述药物组合物以无菌冻干制剂的形式存在。9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述雾化吸入溶液、无菌水溶液、喷雾剂和鼻喷剂为水性制剂；和/或所述无菌分装粉末、无菌冻干制剂和干粉吸入剂在重组后形成水性溶液，所述水性溶液的pH值为4
‑
8，或者pH值为6.0
‑
7.5。10.如权利要求9所述的药物组合物，其中当所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐时，所述水性制剂和所述重组后形成的水性溶液中的溶媒选自注射用水、生理盐水、葡萄糖溶液或生理可接受的缓冲液；当所述药物组合物包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐时，所述水性制剂和所述重组后形成的水性溶液中的溶媒选自生理可接受的无机或有机碱水溶液。11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述生理可接受的缓冲液选自柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液和氨丁三醇
‑
盐酸缓冲液；和/或所述生理可接受的无机或有机碱水溶液选自氨丁三醇水溶液、葡甲胺水溶液、乙二胺水溶液、赖氨酸水溶液、精氨酸水溶液、枸橼酸钠水溶液、枸橼酸水溶液、磷酸二氢钠水溶液、磷酸氢二钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和氢氧化钠水溶液中的一种或多种。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的辅料为pH调节剂和/或冻干赋形剂。13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述pH调节剂选自氢氧化钠、氨丁三醇、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸中的一种或多种；和/或，所述冻干赋形剂选自氯化钠、葡萄糖、甘氨酸、半胱氨酸、赖氨酸中的一种或多种；或者，
所述pH调节剂选自氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：张善春，许民，杨宾，彭家仕，曹杰永，汪贻华，陈登俊，汪潇，鲁晓蓉，孙宏张，
申请(专利权)人：合肥合源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：