药物化合物和使用方法技术

本发明专利技术涉及局部使用的药物组合物，其包含皮质类固醇和选自除虫菊酯或合成拟除虫菊酯类杀虫剂的杀虫剂。还描述了使用本发明专利技术的组合物用于治疗动物中的过敏性皮炎，特别是昆虫叮咬超敏反应的方法。咬超敏反应的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物化合物和使用方法
[0001]本申请要求于2019年9月23日提交的名为“药物组合物和使用方法”的澳大利亚临时申请第2019903522号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。


[0002]本专利技术涉及局部使用的药物组合物，其包括皮质类固醇和选自除虫菊酯或合成拟除虫菊酯类杀虫剂的杀虫剂。还描述了使用本专利技术的组合物用于治疗在动物中的与过敏性皮炎，特别是昆虫叮咬超敏反应相关的损伤和瘙痒的方法。

技术介绍

[0003]由昆虫叮咬引起的过敏性皮炎是动物中常见的疾病。它发生在世界各地中动物和各自的寄生虫共存的地区并在温暖的气候中特别普遍。昆虫叮咬过敏性皮炎可影响家畜例如绵羊、牛、猪、马和狗。其在马和狗中特别普遍，并且是到目前为止家养马和狗皮肤疾病的最常见原因。
[0004]过敏是导致自我伤害的免疫系统的超敏反应或改变状态。在动物群体中，只有少数会受到影响。对过敏原有四种不同类型的免疫反应。最常见的且主要与昆虫叮咬超敏反应临床综合征有关的一种类型是I型IgE介导的免疫反应，尽管也可能发生III型和IV型细胞介导的免疫发病机制。
[0005]在I型免疫发病机制中，过敏原特异性IgE与肥大细胞上的抗原结合引发脱颗粒，并随后释放组胺、血清素、嗜酸性粒细胞趋化因子和其它细胞因子。这导致炎症和其它炎症细胞的吸引。对于昆虫叮咬超敏反应，过敏原主要是唾液抗原，有11种库蠓属(Culicoides spp.)(蠓)唾液腺蛋白被鉴定为马的昆虫叮咬超敏反应(IBH)的过敏原(Schaffartzik等人，Veterinary Immunology and Immunopathology 147(2012)113
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126)，以及大量的猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)(猫蚤)唾液腺蛋白被鉴定定为狗的过敏原(Lee等人，Veterinary Immunology and Immunopathology 69(1999)229
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237)。
[0006]IgE反应的刺激程度取决于受影响个体的抗原特征和遗传因素。昆虫模型展示了免疫系统反应的保护性和潜在的破坏性，昆虫叮咬的刺激可导致宿主做出反应并驱逐或杀死昆虫，并且在正常情况下，免疫反应可能改变，导致无力，即反应性减弱。或者，如果个体有遗传易感性，超敏反应会发展并导致持续的炎症，而摩擦、咀嚼和抓挠造成的自我创伤加剧和延续炎症。此外，组胺和其它炎症因子例如类花生酸的释放导致反应部位的血流量和血管通透性增加，从而导致瘙痒反应和通过自我创伤进一步损害皮肤。这种瘙痒、抓挠、皮肤损伤和进一步瘙痒的循环导致持续的组织损伤和动物痛苦。
[0007]在马中异常和持久的超敏反应被认为有基因基础。例如，对捷克共和国温血马的一项研究显示特定种马后代的痛苦率存在显著差异，为10％至75％(Raskova等人，J.Equine Vet.Sci.2013；33(6):427
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432)，这支持了基因偏好模型。相反，遗传联系尚未建立，也未确定品种偏好性。(Miller等人，Muller&Kirk
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s Small Animal Dermatology,7th ed.St.Louis,MO:Elsevier/Mosby,2013；4072013)。
[0008]马通常受到库蠓属(叮咬蠓)IBH的折磨。所述疾病在澳大利亚被称为昆士兰瘙痒，在北半球被称为甜瘙痒。虽然库蠓属是最常见的有关寄生虫；虻属(Tabanus spp.)和斑虻属(Chrysops spp.)(马蝇)、螫蝇属(Stomoxys spp.)(螫蝇)、蚋属(Simulium spp.)(黑蝇)和苍蝇属(Musca spp.)(家蝇)，以及蜜蜂和黄蜂都会在马的皮肤上引起损伤和超敏反应。
[0009]在狗中，由昆虫引起的过敏性皮炎的最常见形式是跳蚤过敏性皮炎(FAD)。猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)(猫蚤)是主要包括的寄生虫，虽然犬栉首蚤(C.cams)也可以存在。术语“夏季瘙痒”或“夏季湿疹/皮炎”也通俗地被用于马和狗的疾病，因为两者都是夏季季节性的。
[0010]动物物种之间的临床症状是不同的，然而在它们的背侧分布和剧烈瘙痒上有相似性。在马中，库蠓属在背侧表面，主要沿着鬃毛和尾部区域，以及在面部和耳部周围觅食。甚至在没有超敏反应的动物中，由于咀嚼口器，库蠓叮咬也会特别痛苦。
[0011]在狗中，与FAD相关的临床症状包括臀部、背侧胸(dorsal thorax)、侧翼(flanks)、胸背部(tanks)和会阴区域(perineal area)的丘疹性瘙痒性皮炎。在严重的情况下会出现全面分布。有些狗会发展成严重的急性病变例如在臀部或面部一侧的肢端舔肉芽肿或脓性创伤性皮炎。
[0012]刺激发展到超敏反应阶段的马或狗会有从毛发或皮毛变薄、丘疹和风团到脱毛、结痂、擦伤、色素减退和苔藓化的发展迹象。当皮肤继发感染时，瘙痒经常会加重。葡萄球菌分离菌株通常涉及到这些继发感染。
[0013]众所周知，IBH和FAD都给全世界受影响的动物造成了严重的痛苦和困扰。许多用于这种疾病的治疗已经被开发出来，取得了不同程度的成功并在一些情况下产生了有害的结果。理论上，消灭所有动物过敏的叮咬昆虫(即环境控制)将解决皮炎，但是在大多数情况下，想要将其实现是困难或不可能的。因此，治疗应包括最小化昆虫叮咬以及管理由过敏反应引起的瘙痒。到目前为止，还没有可以解决这这些需求的单一治疗方法，也没有一个具有实际的和合理的施用间隔的制剂。目前的管理和治疗模式有几个缺点。
[0014]库蠓种的环境控制是困难的。人们对其生命周期了解的很少，这使得环境控制面临挑战性。在夏季从卵发育成成虫需要几周。与跳蚤相似，一些幼虫和蛹在受保护的繁殖地过冬并在温暖的天气继续发育。这些蠓在各种栖息地的潮湿条件下繁殖，特别是在潮湿、泥泞的地区以及粪便和植物中繁殖。成年蠓通常存活约20天，根据环境条件它们最多能存活超过90天。成虫成群飞行和交配。就像跳蚤一样，雌性蠓需要血餐来使它们的卵成熟。100到200枚卵通常被产在有着特定湿度和充足有机物的地区。从卵发育成成虫通常要花费约15天，但是在越冬期间会长达7个月。通过除去有机物和对泥泞的区域进行排水来改造这些区域，从而形成库蠓繁育控制策略中重要的一部分，然而，要想实现完全控制仍是困难的。
[0015]跳蚤的环境控制更容易，因为所有的繁育阶段都发生在房屋和院子里。跳蚤轰炸和室内除尘，以及治疗所有的家畜，可以提供良好的结果。
[0016]防止接触叮咬昆虫是目前治疗方案的基石。例如，在黎明和黄昏将马赶入马厩并且在这些时候使用扇子将减少接近动物的库蠓数量。如果不能使用扇子，封闭的马厩区域的窗户上的防蚊网和周围的门可能是有所帮助的。在夏季，通常需要在下午4点到早上8点之间将马赶入马厩。在温暖的气候中，例如亚热带到热带的澳大利亚，封闭的马厩不像在气候更温和的欧洲那样容易得到，在欧洲，马可能会在马本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于局部应用的药物组合物，其包含皮质类固醇；选自除虫菊酯杀虫剂和拟除虫菊酯类杀虫剂的杀虫剂；和药学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的组合物，其还包含硅酮赋形剂。3.根据权利要求2所述的组合物，其中硅酮赋形剂选自环戊硅氧烷、环四硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇中的一种或多于一种。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述皮质类固醇是丙酸氯倍他索；双丙酸倍他米松；布地奈德；卤倍他索丙酸；醋酸双氟拉松；氟轻松醋酸酯；氯氟舒松；安西奈德；去羟米松；曲安奈德；糠酸莫米松；丙酸氟替卡松；卤米松；氟轻松；戊酸氢化可的松；丁酸氢化可的松；氟氢缩松；地奈德；双丙酸阿氯米松；氟轻松；氢化可的松；戊酸倍他米松；戊酸双氟可龙；氢化可的松
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丁酸酯；醋丙甲泼尼松龙；丁酸氯倍他松；或曲安奈德。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述皮质类固醇是布地奈德。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述皮质类固醇是烯丙菊酯、联苯菊酯、氯菊酯、苯醚菊酯、苄呋菊酯、七氟菊酯、胺菊酯、氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、甲氰菊酯、氟氰菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、或四溴菊酯。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述杀虫剂是氯菊酯。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述皮质类固醇的含量为约0.05g/L至约1g/L，优选地约0.25g/L。9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述杀虫剂的含量为约10g/L至约60g/L，优选地约40g/L。10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述皮质类固醇与所述杀虫剂的比例为约1:160。11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述硅酮的含量为约25g/L至约150g/L，优选地约75g/L。12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述皮质类固醇与所述杀虫剂的比例为约1:160。13.根据权利要求1所述的组合物，其被配制用于局部施用，所述组合物包含：含量为约0.05g/L至约1g/L的布地奈德；含量为约10g/L至...

【专利技术属性】
技术研发人员：肯尼思，
申请(专利权)人：德尔默克尔维特私人有限公司，
类型：发明
国别省市：