一种米诺地尔的脂质纳米粒微针及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种米诺地尔的脂质纳米粒微针及其制备方法和引用，涉及药物制剂技术领域，本发明专利技术采用脂质体纳米技术制作包裹有效成分米诺地尔的脂质纳米粒，通过超临界二氧化碳萃取分离技术除去米诺地尔的脂质体纳米粒中残留的有机溶剂，并将含有米诺地尔的脂质纳米粒制作成微针。本发明专利技术提供的制备方法能极大减少有机溶剂的使用，产品不易析出米诺地尔结晶，有机溶剂残留极少，对人体皮肤刺激小，微针传递药物几乎无损伤性、无痛感、依从性高，大大提高人体使用的舒适感。产品制作成微针后，能直接作用于皮内，大大地延长药物贮留时间及渗透率，而且使用方便剂量稳定、可控性强，不会出现由于患者由于涂抹不均匀而出现的个体化用量差异。量差异。量差异。

【技术实现步骤摘要】
一种米诺地尔的脂质纳米粒微针及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及一种米诺地尔的脂质纳米粒微针及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]本次微针是一种有效成分为米诺地尔的脂质纳米粒微针。
[0003]米诺地尔临床上米诺地尔作为钾离子通道开放剂，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，而对容量血管无影响，故能促进静脉回流。同时，由于反射性调节作用和正性频率作用，可使心输出量及心率增加，但不引起体位性低血压。外用局部使用可用于治疗瘢痕性脱发(斑秃)。
[0004]米诺地尔为6
‑
(1
‑
哌啶基)
‑
2,4
‑
嘧啶二胺
‑3‑
氧化物，分子式：C9H
15
N5O，分子量209.25，是一种白色或类白色结晶性粉末。米诺地尔在乙醇中略溶，在三氯甲烷或水中微溶，在丙酮中极微溶解，在冰醋酸中溶解。熔点272
‑
274℃。
[0005]固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是20世纪90年代初发展起来的新一代亚微粒给药系统，是指粒径在10～1000nm，以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系统。
[0006]超临界二氧化碳萃取分离过程的原理是利用超临界二氧化碳对某些特殊天然产物具有特殊溶解作用，利用超临界二氧化碳的溶解能力与其密度的关系，即利用压力和温度对超临界二氧化碳溶解能力的影响而进行的。
[0007]微针治疗又称微针疗法，系利用微细针状器械对皮肤软组织实施机械性或物理性、微创损伤刺激，以期获得治疗或美容作用的医疗技术；可伴随同步或分步给予药品或功效性成分，借助于微针提高其透皮/吸收效率，从而增强治疗或美容功效。
[0008]目前的中国境内上市含有米诺地尔成分的产品均为外用制剂。其制备工艺均为把米诺地尔溶于乙醇和/或丙二醇后制备而得。该制备方法有以下缺陷：第一、由于米诺地尔的溶解性，需要使用到大量的有机溶剂方可完全溶解，溶剂成本非常高，同时对环境污染较大；第二、使用有机溶剂制得的产品擦在皮肤表面易析出结晶，影响药物吸收，且有机溶剂过多残留在皮肤容易引起皮肤的局部过敏；第三、药物直接接触皮肤表面，药物吸收率低，皮内贮留时间太短，难以持续发挥疗效；第四、由于使用者个体涂抹方式的不一样会导致作用在皮肤上的分量产生个体差异从而影响疗效。

技术实现思路

[0009]本专利技术目的在于为克服现有的技术缺陷，提供一种米诺地尔的脂质纳米粒微针及其制备方法和应用，该制备方法能极大减少有机溶剂的使用，产品不易析出米诺地尔结晶。产品有机溶剂残留极少，使用的辅料对人体皮肤刺激小，微针传递药物几乎无损伤性、无痛
感、依从性高，大大提高人体使用的舒适感。
[0010]产品制作成微针后，能直接作用于皮内，大大地延长药物贮留时间及渗透率，而且使用方便剂量稳定、可控性强，不会出现由于患者由于涂抹不均匀而出现的个体化用量差异，因此，该专利技术从根本上改善药物在皮肤内的贮留量以及对毛囊的靶向性问题。
[0011]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了以下技术方案：
[0012]一方面，提供了一种米诺地尔的脂质纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
[0013](1)将配方量的米诺地尔、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十八烷基酰胺溶于乙醇；
[0014](2)将配方量的大豆卵磷脂溶于乙醇；
[0015](3)将步骤(1)和步骤(2)的所得物混合，配成油相；
[0016](4)将配方量的泊洛沙姆溶于水，配成水相；
[0017](5)将步骤(3)的混合物置于超临界反应釜内，通入超临界CO2，在设定的压力、温度条件下膨胀，并孵育一定时间；
[0018](6)将步骤(4)的溶液置于超临界沉析釜内，设置沉析釜内压力，水相温度以及搅拌速度；
[0019](7)将步骤(6)的超临界CO2膨胀的脂质溶液，按照一定的速度快速喷射至超临界沉析釜中，经冷却结晶形成脂质纳米粒混悬液；
[0020](8)将超临界CO2持续通过超临界沉析釜，溶解并除去脂质纳米粒混悬液中的残留有机溶剂，收集米诺地尔的脂质纳米粒混悬液并回收乙醇。
[0021]所述油相配方及配方量(按质量百分数计算)为：米诺地尔20％，单硬脂酸甘油酯30～50％、硬脂酸10～20％、油酸0～15％、十八烷基酰胺5％、大豆卵磷脂10～15％、蛋黄卵磷脂10～15％中的一种或者多种组合，优选为米诺地尔20％，单硬脂酸甘油酯45％、硬脂酸15％、十八烷基酰胺5％、大豆卵磷脂15％。
[0022]所述水相配方量(按浓度计算)为0.05～0.5g/ml，优选为0.5g/ml。
[0023]所述膨胀压力为5MPa～20MPa，优选为10MPa。
[0024]所述膨胀温度为50℃～60℃，优选为60℃。
[0025]所述孵育一定时间为30min～60min，优选为30min。
[0026]所述沉析釜内压力为5MPa～20MPa，优选为5MPa。
[0027]所述沉析釜内水相温度为0℃～10℃，优选为4℃。
[0028]所述沉析釜搅拌速度为100r/min～5000r/min，优选为1000r/min。
[0029]所述超临界CO2膨胀的脂质溶液喷射至超临界沉析釜速度为0.1～1L/min，优选为1L/min。
[0030]所述沉析釜内压力为5MPa～20MPa，优选为5MPa。
[0031]所述超临界CO2持续通过超临界沉析釜为0.1～1L/min，优选为1L/min。
[0032]在所述优选工艺条件下制备的脂质纳米粒包封率85％左右，有机溶剂残留量在高效液相色谱仪可检测限度内未检出。
[0033]另一方面，提供了一种含有米诺地尔的脂质纳米粒的微针的制备方法，包括以下步骤：
[0034](1)将微针阵列阴模用氧等离子体处理，使微针阵列阴模表面亲水；
[0035](2)取透明质酸钠分散于水中形成浓度为2g/ml的溶液，搅拌至充分溶解，加入配
方量的米诺地尔脂质纳米粒，搅拌使混合均匀，作为针尖基质；
[0036](3)将针尖基质滴在微针阵列阴模表面，通过离心并倒转4次，使基质在模具中分布均匀充满模具中的针尖部分；
[0037](4)将葡聚糖分散于水中形成浓度为0.1g/ml的溶液，水浴加热至80℃使其溶解，将葡聚糖溶液从水浴中取出，待溶液恢复至室温，取配方量的透明质酸钠加入葡聚糖溶液中，搅拌溶解，作为微针基座基质；
[0038](5)将步骤(4)的基座基质加入含有步骤(3)微针针尖的模具中，离心使得基座铺平本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种米诺地尔的脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制作米诺地尔脂质纳米粒的油相：分别称取由质量百分比计的以下组分：20％的米诺地尔，60％～65％油相乳化剂，10％～15％卵磷脂，5％十八烷基酰胺；先将米诺地尔，油相乳化剂，十八烷基酰胺溶于乙醇，另将卵磷脂溶于乙醇，然后混合形成油相；(2)制作米诺地尔脂质纳米粒的水相：将水相乳化剂溶于水，形成水相；(3)将油相置于超临界反应釜内，通入超临界CO2，在设定的压力、温度条件下膨胀，并孵育一定时间；(4)将水相置于超临界沉析釜内，设置沉析釜内压力，水相温度以及搅拌速度；(5)将经过超临界CO2膨胀孵育的油相，按照一定的速度快速喷射至超临界沉析釜中，经冷却结晶形成脂质纳米粒混悬液；(6)将超临界CO2持续通过超临界沉析釜，溶解并除去脂质纳米粒混悬液中的残留有机溶剂，收集米诺地尔的脂质纳米粒混悬液并回收乙醇；(7)将微针阵列阴模用氧等离子体处理，使微针阵列阴模表面亲水；(8)取透明质酸钠分散于水中，搅拌至充分溶解，加入米诺地尔的脂质纳米粒，搅拌使混合均匀，作为针尖基质；(9)将针尖基质滴在微针阵列阴模表面，通过离心并倒转4次，使基质在模具中分布均匀充满模具中的针尖部分；(10)将葡聚糖分散于水中，水浴加热至80℃使其溶解，将葡聚糖溶液从水浴中取出，待溶液恢复至室温，取配方量的透明质酸钠加入葡聚糖溶液中，搅拌溶解，作为微针基座基质；(11)将微针基座基质加入微针针尖的模具中，离心使得基座铺平，在4℃下干燥24h，将微针与阴模剥离，得到米诺地尔脂质纳...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈雅婷，周惠恩，谭银合，杨观琼，韦凯，王小芳，
申请(专利权)人：广州汇元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：