一种2－仲丁基－6－乙基苯胺合成方法及应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种2－仲丁基－6－乙基苯胺、合成方法及应用，由苯胺溴代物在金属钴的催化下发生交叉偶联反应生成2－仲丁基－6－乙基苯胺M177，同时生成N－丁氧基甲基－2－仲丁基－2－氯－6－乙基乙酰替苯胺M339。本发明专利技术由商品化的苯胺溴代物在金属钴的催化下发生交叉偶联反应生成2－仲丁基－6－乙基苯胺M177。该方法合成路线简便，仅一步反应，同时收率高，具有很强的工业化应用前景。随后，本发明专利技术的M177与多聚甲醛进行缩合反应，得到的产物与氯乙酰氯及正丁醇反应便可得到丁草胺相关杂质N－丁氧基甲基－2－仲丁基－2－氯－6－乙基乙酰替苯胺M339，具有很高的实际应用价值。的实际应用价值。的实际应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种2－仲丁基－6－乙基苯胺合成方法及应用


[0001]本专利技术属于医药
，尤其涉及一种2－仲丁基－6－乙基苯胺、合成方法及应用。

技术介绍

[0002]目前，2－仲丁基－6－乙基苯胺是一类重要的化工中间体，被用于农药或者医药合成中。目前每年的销售额都可以达到几百万美金，而且其市场空间逐步上升。特别目前在农药领域，酰胺类农药是全球销售量排第三位的除草剂品种，其中包括丁草胺及乙草胺这俩大农药单品。按照目前农业部关于农药上市销售的规定：农药原药必须经过产品化学实验评价，对于含量超过0.1％的杂质均需进行定性、定量检测。为了进一步规范上述实验评价，农业部农药检定所出台了必检的“产品化学的相关杂质清单”，其中丁草胺有一个杂质叫“N－丁氧基甲基－2－仲丁基－2－氯－6－乙基乙酰替苯胺”，其结构如式III所示：
[0003][0004]由于该结构被列入必检清单中，同时其合成难度非常大，因此目前在市场上销售价格为100mg/30000元人民币。本专利技术从N－丁氧基甲基－2－仲丁基－2－氯－6－乙基乙酰替苯胺的结构中分析，主要分为苯胺、乙酰基、取代基等三个片段结构。经过检索并结合专利技术者多年从事化学工作的经验，该化合物难度在于合成2－仲丁基－6－乙基苯胺M177。
[0005]经过Scifinder及中文知网等数据库检索，目前尚未有直接的文献报道关于M177的合成。而通过类似物化合物查询，有以下几类专利或文献报道：
[0006](1)[PCT2008141099]报道了一例钯催化2－仲丁基溴苯与硼酸酯发生Suzuki反应生成苯胺M177类似物的合成。在该反应中，需要用到化学剂量的硼酸酯烯烃衍生物引入苯环上的取代基，但这不符合原子经济性；此外该反应温度达到160摄氏度。同样限制了工业应用；最后催化剂是金属钯，但具有较大的毒性及昂贵的价格，也增加了生产成本。
[0007](2)2011年，Selcuk等人在Chemical Communications 47(18),5181
‑
5183期刊上报道了一例钯催化的苯胺溴代物与烷基溴化锌类似物发生Negishi反应生成2,6－二取代苯胺。在这个反应体系中同样使用的是金属钯催化剂，同时Negishi反应要求体系中变换温度，这些因素也极大地限制了该类催化剂在工业合成中的应用，而值得注意的是，目标化合物M177苯环2位和6位取代基是不同类别的，因此上述体系是否适合还是个未知数。
[0008](3)(European Journal of Organic Chemistry,(19),3091
‑
3094；2007)、(Angewandte Chemie,International Edition,54(33),9502
‑
9506；2015)等期刊也报道了2,6－二烷基取代苯胺及2,6－二溴苯胺为基本原料，通过引入丁基锂或者烷基锌试剂，通
过金属催化剂催化发生偶联反应，从而形成苯胺衍生物，上述反应也存在试剂如丁基锂使用条件苛刻，均没有工业化生产的前景。
[0009]因此，如何利用廉价易得的金属催化剂通过温和的反应条件获得苯胺衍生物是一个非常值得研究的课题。近年来，金属钴由于具有价廉、反应选择性好的优点，受到了广大科学家的关注。
[0010]通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：
[0011](1)现有的N－丁氧基甲基－2－仲丁基－2－氯－6－乙基乙酰替苯胺合成难度非常大，且销售价格高昂。
[0012](2)目前尚未有直接的文献报道化合物2－仲丁基－6－乙基苯胺M177的合成路线及方法。
[0013](3)而现有苯胺M177类似物的合成方法不符合原子经济性，反应温度较高；催化剂是金属钯，但具有较大的毒性及昂贵的价格，也增加了生产成本
[0014](4)现有2,6－二取代苯胺的生成方法中，Negishi反应要求体系中变换温度；而苯胺衍生物的生成方法中试剂使用条件苛刻，均没有工业化生产的前景。

技术实现思路

[0015]针对现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种2－仲丁基－6－乙基苯胺、合成方法及应用，尤其涉及一种钴催化的KUMADA交叉偶联反应合成2－仲丁基－6－乙基苯胺的新方法。最直接的应用就是合成N－丁氧基甲基－2－仲丁基－2－氯－6－乙基乙酰替苯胺，这个化合物用于农药登记实验中的相关杂质。
[0016]本专利技术是这样实现的，一种2－仲丁基－6－乙基苯胺的合成方法，所述2－仲丁基－6－乙基苯胺的合成方法包括以下步骤：
[0017]第一步，氮气保护下，在干燥的Schlenk瓶中加入钴盐，抽换气体后，加入反应溶剂和膦配体，室温下搅拌；
[0018]第二步，在混合液中加入叔丁醇钠，进行降温；逐滴加入苯胺溴代物与烷基格式试剂，在一定温度下继续搅拌反应；
[0019]第三步，加入饱和氯化铵淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩后得苯胺2－仲丁基－6－乙基苯胺。
[0020]进一步，金属钴催化的交叉偶联反应所用的钴盐为氯化钴、碳酸钴、氢氧化钴等，优选氯化钴。
[0021]进一步，金属钴催化的交叉偶联反应所用的有机溶剂为无水甲醇、四氢呋喃、1,4－二氧六环等，优选无水四氢呋喃。
[0022]进一步，金属钴催化的交叉偶联反应所用的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，优选叔丁醇钠。
[0023]进一步，金属钴催化的交叉偶联反应所用的反应温度为－20℃至室温，优选零度。
[0024]进一步，金属钴催化的交叉偶联反应所用的金属钴与苯胺溴代物的摩尔当量比为1:5至1:100，优选1：10。
[0025]进一步，金属钴催化的交叉偶联反应所用的碱与苯胺溴代物的摩尔当量比为1:1至5:1，优选2：1。
[0026]本专利技术的另一目的在于提供一种由上述合成方法制备的2－仲丁基－6－乙基苯胺。
[0027]本专利技术的另一目的在于提供一种所述2－仲丁基－6－乙基苯胺在合成酰胺类农药中的应用。
[0028]本专利技术的另一目的在于提供一种使用所述2－仲丁基－6－乙基苯胺的N－丁氧基甲基－2－仲丁基－2－氯－6－乙基乙酰替苯胺的合成方法，将2－仲丁基－6－乙基苯胺与氯乙酰氯及正丁醇反应得到丁草胺相关杂质N－丁氧基甲基－2－仲丁基－2－氯－6－乙基乙酰替苯胺。
[0029]进一步，所述N－丁氧基甲基－2－仲丁基－2－氯－6－乙基乙酰替苯胺的合成方法具体包括以下步骤：氮气保护下，反应瓶中加入多聚甲醛1.3g、苯胺5.5g、2.4g乙醇及0.1g三乙胺，同时加入30mL甲苯，先回流2.0h，再分水1.5h；脱溶后再加入20mL甲苯及3.8g氯乙酰氯，反应在60℃搅拌2.5h后，脱溶后再加入10mL正丁醇，60℃搅拌过夜；脱溶后即可得到N－丁氧基甲基－2－仲丁基－2－氯－6－乙基乙酰替苯胺。
[0030]结合上述的技术方案和解决的技术问题，请从以下几方面分析本专利技术所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2－仲丁基－6－乙基苯胺的合成方法，其特征在于，所述2－仲丁基－6－乙基苯胺的合成方法包括以下步骤：第一步，氮气保护下，在干燥的Schlenk瓶中加入钴盐，抽换气体后，加入反应溶剂和膦配体，室温下搅拌；第二步，在混合液中加入叔丁醇钠，进行降温；逐滴加入苯胺溴代物与烷基格式试剂，在一定温度下继续搅拌反应；第三步，加入饱和氯化铵淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩后得苯胺2－仲丁基－6－乙基苯胺。2.如权利要求1所述的2－仲丁基－6－乙基苯胺的合成方法，其特征在于，金属钴催化的交叉偶联反应所用的钴盐为氯化钴、碳酸钴、氢氧化钴。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，金属钴催化的交叉偶联反应所用的有机溶剂为无水甲醇、四氢呋喃、1,4－二氧六环。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，金属钴催化的交叉偶联反应所用的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，金属钴催化的交叉偶联反应所用的反应温度为－20℃至室温。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，金属钴催化的交叉偶联反应所用的金属钴与苯胺溴代物的摩尔当量比为1:5至1:100。7.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑冰，王博，杜娟，段泽清，郭红超，王敏，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：