针对被病原体感染的细胞中诱导的抗原的疫苗接种制造技术

本发明专利技术部分地涉及在受试者中产生免疫应答以治疗感染性疾病的方法。答以治疗感染性疾病的方法。答以治疗感染性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对被病原体感染的细胞中诱导的抗原的疫苗接种
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年1月29日提交的美国临时专利申请号62/967,152的权益和优先权，所述临时专利申请的内容特此以引用的方式整体并入。


[0003]本专利技术部分地涉及用于产生抗感染用途的免疫应答的方法。
[0004]序列表
[0005]随此以电子方式提交的文本文件的内容以引用的方式整体并入本文。序列表的计算机可读格式副本(文件名称：SEB
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005PC_Sequence_Listing_ST25，记录日期：2021年1月27日；文件大小：13,000字节)。

技术介绍

[0006]感染性疾病仍然是主要的健康问题。恰当的实例是属于疱疹病毒科的病毒，如巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦
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巴尔病毒(EBV)和单纯疱疹病毒(HSV)，它们代表了重要的未满足的临床需求。例如，CMV是实体器官和同种异体造血干细胞移植中死亡的主要原因。尽管学术界和行业做出了广泛的努力，但除了几种拥有预防带状疱疹的水痘疫苗制剂外，迄今为止没有针对CMV、HSV或EBV的疫苗被批准用于临床使用。作为另一实例，人免疫缺陷病毒(HIV)在降低HIV相关的发病率和死亡率方面已经取得了成功(例如使用联合抗逆转录病毒疗法)，但感染HIV的患者的预期寿命比没有感染所述病毒的患者短，并且根本原因可能是多因素的，包括过早衰老、药物毒性和合并症。
[0007]需要新的方法来对抗感染。
专利技术内容
[0008]因此，本专利技术提供改变具有被病原体感染的细胞的受试者的免疫系统的方法。例如，本专利技术的方法刺激针对在所述被病原体感染的细胞中实验性/治疗性诱导的由细胞编码的抗原的免疫应答，例如疫苗应答。在各种实施方案中，本专利技术的方法在被病原体感染的细胞中诱导抗原，并且因此，受试者的免疫应答可针对这种细胞。在各个方面，本专利技术的方法针对任何被病原体感染的细胞中与抗原加工相关的转运蛋白(TAP)下调诱导的抗原进行疫苗接种。
[0009]在一个方面，本专利技术提供了一种治疗有需要的受试者的病原性感染的方法，所述方法包括向所述受试者中的被病原体感染的细胞施用有效量的免疫调节剂，以指导受试者对在所述被病原体感染的细胞中实验性/治疗性诱导的由细胞编码的抗原的现有免疫应答，其中所述免疫调节剂抑制和/或下调抗原加工的介体并诱导抗原形成；并且所述受试者具有针对所述被诱导的抗原的现有免疫应答。
[0010]在实施方案中，所述病原体是细菌性病原体、病毒抗原或寄生性病原体。在实施方案中，所述病原体是病毒性病原体。在实施方案中，所述病毒来自疱疹病毒科，任选地选自
巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦
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巴尔病毒(EBV)和单纯疱疹病毒(HSV)；或者是逆转录病毒，任选地选自人免疫缺陷病毒(HIV)和猿免疫缺陷病毒(SIV)。
[0011]在实施方案中，所述免疫调节剂引发和/或增强抗病原性免疫应答，例如引发和/或增强针对被病原体感染的细胞中实验性/治疗性诱导的由细胞编码的抗原的免疫应答。在实施方案中，所述免疫调节剂抑制和/或下调抗原加工途径的介体。在实施方案中，所述免疫调节剂抑制和/或下调以下介体中的一者或多者：与抗原加工相关的ER氨基肽酶(ERAAP)、与抗原加工相关的转运蛋白(TAP)和恒定链(Ii)。在实施方案中，所述免疫调节剂包含寡核苷酸分子如小干扰RNA或微小RNA，或针对所述抗原加工介体的反义RNA或针对所述抗原加工介体的基因编辑蛋白，所述基因编辑蛋白选自成簇规律间隔的短回文重复序列(CRISPR)、TALEN、切口酶和锌指蛋白。在实施方案中，免疫调节剂还包含靶向剂。在实施方案中，靶向剂是寡核苷酸适体配体、基于蛋白质的靶向剂(任选地是抗体)、肽或它们的组合。在实施方案中，使所述免疫调节剂靶向所述被病原体感染的细胞或靶细胞，所述靶细胞任选地是树突细胞或其它抗原呈递细胞。
[0012]在实施方案中，所述方法降低所述病原性感染的严重程度或持续时间。
[0013]在实施方案中，所述病原性感染是CMV，并且所述受试者具有任选地由于干细胞或器官移植和/或HIV感染所致的受损的免疫系统。在实施方案中，所述病原性感染是CMV，并且所述受试者是出生前感染CMV的新生儿(即患有先天性CMV)、婴儿(即患有围产期CMV)或孕妇。
[0014]在实施方案中，所述病原性感染是EBV，并且所述受试者患有传染性单核细胞增多症。
[0015]在实施方案中，所述病原性感染是HSV，选自HSV
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1和HSV
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2。
[0016]在实施方案中，所述病原性感染是HIV，并且所述受试者患有1期HIV感染、2期HIV感染、3期HIV感染、机会性感染或疾病、或AIDS。
[0017]在实施方案中，所述免疫调节剂通过脂质载体递送至所述受试者。
[0018]在实施方案中，本专利技术的方法还包括施用另外的治疗剂。
附图说明
[0019]图1A
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D.CpG
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TAP siRNA脉冲DC在体外刺激人PBMC来源的CD8+T细胞，所述CD8+T细胞识别TAP表达降低的肿瘤细胞。图1A.用CpG
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TAP siRNA处理的DC中人TAP
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1RNA水平的时程。用CpG
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对照或TAP siRNA处理单核细胞来源的人DC，并在所指示的时间点生成mRNA且通过qRT
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PCR进行定量。显示的是一式两份进行的平均值和SEM。将来自两个独立实验的结果合并。图1B.在用Nucl
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siRNA处理并与识别HLA
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A2
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p14复合物(32)的同源CD8+T细胞克隆一起培养的518A2黑素瘤细胞中p14(一种TAP缺陷诱导肽)的呈递。通过ELISA测量20小时刺激后的IFNγ产生。一式四份孔(n＝2)的平均值和SEM。图1C.TAP TEIPP特异性CD8+T细胞的刺激。将来自HLA
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A2供体的CD8+T细胞用经CpG
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TAP siRNA处理的自体DC进行刺激。在两轮刺激后，将CD8+T细胞分离并与TAP缺陷型518A2细胞(518A2 TAP KO)或与用Nucl
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siRNA处理的TAP充足型亲本细胞(518A2)一起共培养。通过ELISA测量20小时刺激后的IFNγ产生。显示的是一式四份孔(n＝2)的平均值和SEM。图1D.TAP TEIPP特异性CD8+T细胞的多克隆性。将如图C中描述的CD8+T细胞培养物与用六种先前描述的HLA
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A2限制性TAP缺陷诱导肽(32)
脉冲的518A2细胞一起孵育。MAGE肽用作阴性对照。通过ELISA测量20小时刺激后的IFNγ产生。显示的是一式四份孔(n＝2)的平均值和SEM。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的病原性感染的方法，所述方法包括向所述受试者中的被病原体感染的细胞施用有效量的免疫调节剂，以指导受试者针对在被病原体感染的细胞中诱导的由细胞编码的抗原的现有免疫应答，其中：所述免疫调节剂抑制和/或下调抗原加工的介体并诱导抗原形成；并且所述受试者具有针对所述被诱导的抗原的现有免疫应答。2.如权利要求1所述的方法，其中所述病原体是细菌性病原体、病毒抗原或寄生性病原体。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述病原体是病毒性病原体。4.如权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述病毒来自疱疹病毒科，任选地选自巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦
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巴尔病毒(EBV)和单纯疱疹病毒(HSV)；或者是逆转录病毒，任选地选自人免疫缺陷病毒(HIV)和猿免疫缺陷病毒(SIV)。5.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂引发和/或增强针对被病原体感染的细胞中诱导的由细胞编码的抗原的免疫应答。6.如权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂抑制和/或下调抗原加工途径的介体。7.如权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂抑制和/或下调以下介体中的一者或多者：ERAAP、与抗原加工相关的转运蛋白(TAP)和恒定链(Ii)。8.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂包含寡核苷酸分子如小干扰RNA或微小RNA，或针对所述抗原加工介体的反义RNA或针对所述抗原加工介体的基因编辑蛋白，所述基因编辑蛋白选自成簇规律间隔的短回文重复序列(CRISPR)、TALEN、切口酶和锌指蛋白。9.如权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂还包含靶向剂。10.如权利要求9所述的方法，其中所述靶向剂是寡核苷酸适体配体、基于蛋白质的靶向剂(任选地是抗体)、肽或它们的组合。11.如权利要求1
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10中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：迈阿密大学，
类型：发明
国别省市：