用于治疗肾病的四氢环戊[B]吲哚化合物制造技术

公开了通过施用至少一种四氢环戊[b]吲哚化合物来治疗肾病或者治疗患有肾病的受试者的肌肉萎缩、肌肉强度低下或身体机能低下中的至少之一的方法。还公开了通过施用至少一种四氢环戊[b]吲哚化合物来治疗患有肾病的受试者中由肾替代疗法或肾衰竭诱导的继发性性腺功能减退症引起的症状的方法。本文公开的治疗方法还包括四氢环戊[b]吲哚化合物与第二组合物的共同施用。的共同施用。的共同施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】hemodialysis？."The Korean journal of internal medicine 34.3(2019):507)。肌肉减少症与身体残疾、生活质量差和死亡(Santilli,Valter,等人"Clinical definition of sarcopenia."Clinical cases in mineral and bone metabolism 11.3(2014):177)以及增加的跌倒和骨折可能性密切相关(Cruz
‑
Jentoft等人,2019)。肌肉减少症的发生可能与并非仅存在于老年人群中的病症相关联(Cruz
‑
Jentoft等人,2019；Santilli等人,2014)。例如，仅住院/疗养院居住就在非ESRD患者中导致高达32.8％的急性肌肉减少症发生率(Welch,Carly,等人"Acute sarcopenia secondary to hospitalisation
‑
an emerging condition affecting older adults."Aging and disease 9.1(2018):151)。
[0004]雄激素缺乏是肌肉减少症、虚弱和死亡的另一个常见原因。雄激素通过诱导肌肉肥大而对人体骨骼肌强度施加直接影响(Herbst,Karen L.,和Shalender Bhasin."Testosterone action on skeletal muscle."Current Opinion in Clinical Nutrition&Metabolic Care 7.3(2004):271
‑
277)。一般人群中共有6
‑
12％的男性面临低睾酮的问题，并且高达77％的ESRD患者睾酮水平降低(≤420ng/dL[14nmol/L])(Snyder,Grace,和Daniel A.Shoskes."Hypogonadism and testosterone replacement therapy in end
‑
stage renal disease(ESRD)and transplant patients."Translational andrology and urology 5.6(2016):885)。在一般人群中，总睾酮降低2.18个标准差(SD)与全因死亡风险升高35％相关联(Araujo,Andre B.,等人"Endogenous testosterone and mortality in men:a systematic review and meta
‑
analysis."The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 96.10(2011):3007
‑
3019；Garibotto,Giacomo,Daniela Picciotto,和Daniela Verzola."Testosterone deficiency,frailty and muscle wasting in CKD:a converging paradigm？."(2018):723
‑
726)。最近，低水平的血清睾酮(<260
‑
270ng/dL[<9nmol/L])已被证实与血液透析男性患者的感染相关住院和全因死亡率相关联(Nakashima,Akio,等人"Associations between low serum testosterone and all
‑
cause mortality and infection
‑
related hospitalization in male hemodialysis patients:a prospective cohort study."Kidney international reports 2.6(2017):1160
‑
1168)。最后，游离睾酮浓度降低50％与12个月内如通过ESRD患者中握力和步态速度的降低所衡量变得虚弱以及如从12个月时肌肉量的降低所推断发生肌肉减少症的更高可能性相关联(Chiang,Janet M.,等人"Low testosterone is associated with frailty,muscle wasting and physical dysfunction among men receiving hemodialysis:a longitudinal analysis."Nephrology Dialysis Transplantation 34.5(2018):802
‑
810)。
[0005]与肾衰竭相关联的性腺功能减退症患病率正在上升并且与包括早发心血管疾病和贫血在内的显著发病率相关联(Thirumavalavan等人,Indian J Urol 2015；31(2):89
‑
93)。与性腺功能减退症相关联的其他病症包括肥胖、骨质疏松、HIV和COPD。肾衰竭患者还常常患有合并症病症如高血压、心血管疾病和肥胖。在仅约23％的ESRD患者中发现高于14nmol/L的正常睾酮值。低于10nmol/L(300ng/dL)的总睾酮水平常用作低睾酮(即，睾酮缺乏)的截止水平。睾酮不足通常定义为10
‑
14nmol/L之间。
[0006]接受透析的患者还可能面临睾酮水平进一步下降的问题，使得该患者群体特别容易罹患与肾衰竭和透析相关联的发病。一些常用于ESRD患者的药物将直接抑制性激素合
成。这些药物包括螺内酯和西咪替丁，其与雄激素受体竞争，同时还抑制17
‑
α羟化酶和C17
‑
C20裂解酶活性，从而减少睾酮合成。糖皮质激素和免疫抑制剂也会减少T合成。继发性性腺功能减退症也可能由各种药物诱导，如抗抑郁药、苯二氮类药物及抑制LH和FSH信号传导的阿片类药物。(Schmidt等人Sexual hormone abnormalities in male patients with renal failure.Nephrol Dial Transplant.2002；17:368
–
71)。
[0007]随着CKD分期从1期到5期，CKD患者还显示出降低的总睾酮和游离睾酮水平(Yilmaz等人,2011)。在Yilmaz研究中，17％的CKD 1期患者具有低或较低的总T和游离T水平，而57％的5期CKD患者具有这样的低或较低水平。
[0008]男性肾衰竭患者的性腺功能减退症已用各种睾酮替代选项进行了管理——所有这些选项都存在与这种激素的施用相关联的风险。来自肌肉内注射的超治疗峰值可能导致红细胞增多症，这对于患有心血管疾病的ESRD患者来说是严重的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有此治疗需要的受试者中与肾病相关联的症状或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种四氢环戊[b]吲哚化合物，其中所述四氢环戊[b]吲哚化合物具有式I：其中C*原子可为R、S或R/S构型；R1表示氰基、
‑
CH＝NOCH3、
‑
OCHF2或
–
OCF3；R2表示
–
COR
2a
或
–
SO2R
2b
；R
2a
表示(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、环丙基或
–
NRaRb；R
2b
表示(C1‑
C4)烷基、环丙基或
–
NRaRb；Ra和Rb各自独立地为H或(C1‑
C4)烷基；并且R3表示选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基的杂芳基基团，其各自任选被1或2个独立地选自甲基、乙基、溴、氯、氟、
‑
CHF2、
‑
CF3、羟基、氨基和
–
NHCH2CO2H的取代基所取代，或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的治疗受试者的方法，所述受试者患有选自肌肉萎缩、肌肉强度低下、睾酮低下或身体机能低下中的至少之一的症状或病症，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种四氢环戊[b]吲哚化合物，其中所述四氢环戊[b]吲哚化合物具有式I：其中C*原子可为R、S或R/S构型；R1表示氰基、
‑
CH＝NOCH3、
‑
OCHF2或
–
OCF3；R2表示
–
COR
2a
或
–
SO2R
2b
；R
2a
表示(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、环丙基或
–
NRaRb；R
2b
表示(C1‑
C4)烷基、环丙基或
–
NRaRb；
Ra和Rb各自独立地为H或(C1‑
C4)烷基；并且R3表示选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基的杂芳基基团，其各自任选被1或2个独立地选自甲基、乙基、溴、氯、氟、
‑
CHF2、
‑
CF3、羟基、氨基和
–
NHCH2CO2H的取代基所取代，或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述受试者患有3期、4期或5期慢性肾病。4.一种治疗患有肾病的受试者中由肾替代疗法或肾衰竭诱导的继发性性腺功能减退症引起的症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种四氢环戊[b]吲哚化合物，其中所述四氢环戊[b]吲哚化合物具有式I：其中C*原子可为R、S或R/S构型；R1表示氰基、
‑
CH＝NOCH3、
‑
OCHF2或
–
OCF3；R2表示
–
COR
2a
或
–
SO2R
2b
；R
2a
表示(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、环丙基或
–
NRaRb；R
2b
表示(C1‑
C4)烷基、环丙基或
–
NRaRb；Ra和Rb各自独立地为H或(C1‑
C4)烷基；并且R3表示选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基的杂芳基基团，其各自任选被1或2个独立地选自甲基、乙基、溴、氯、氟、
‑
CHF2、
‑
CF3、羟基、氨基和
–
NHCH2CO2H的取代基所取代，或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述症状为骨量、骨强度、肌肉量或肌肉强度的丢失。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中R1为CN、
‑
CH＝NOCH3或
–
OCF3。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中R2为
–
COR
2a
或
–
SO2R
2b
，其中R
2a
为(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、环丙基或
–
N(CH3)2并且R
2b
为(C1‑
C4)烷基、环丙基、
‑
N(CH3)2或
–
N(C2H5)2。8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中R2为
–
COR
2a
或
–
SO2R
2b
，并且R
2a
为乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基或
–
N(CH3)2，并且R
2b
为甲基、乙基、丙基、环丙基、
‑
N(CH3)2或
–
N(C2H5)2。9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中R2为
–
COR
2a
并且R
2a
选自乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基或
–
N(CH3)2。10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中R2为
–
SO2R
2b
，并且R
2b
为甲基、乙基、丙基、环丙基、
‑
N(CH3)2或
–
N(C2H5)2。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中R2为
–
COR
2a
并且R
2a
选自乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基或
–
N(CH3)2。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中R2为
‑
COR
2a
并且“C*”碳中心呈S构型；或R2为
‑
SO2R
2b
并且“C*”碳中心呈R构型。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中R3为选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基的杂芳基基团，其各自任选被一个或多个独立地选自甲基、溴、氯、氟、
‑
CHF2、羟基、氨基和
–
NHCH2CH2CO2H的取代基所取代。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中R3表示6
‑
氟
‑
吡啶
‑2‑
基、吡啶
‑2‑
基、3
‑
羟基
‑
吡啶
‑2‑
基、6
‑
二氟甲基
‑
吡啶
‑2‑
基、2
‑
氨基
‑
吡啶
‑3‑
基、2
‑
羧甲基氨基
‑
吡啶
‑3‑
基、嘧啶
‑4‑
基、嘧啶
‑2‑
基、2
‑
氯
‑
嘧啶
‑4‑
基、噻唑
‑4‑
基、2
‑
甲基
‑
噻唑
‑4‑
基、2
‑
氯
‑
噻唑
‑4‑
基、噻唑
‑2‑
基、噻唑
‑5‑
基、噻唑
‑5‑
基、4
‑
氨基
‑
噻唑
‑5‑
基、吡嗪
‑2‑
基、5
‑
甲基
‑
吡嗪
‑2‑
基、3
‑
氯
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼奥，
申请(专利权)人：伊尔根制药有限公司，
类型：发明
国别省市：