神经系统病症的治疗技术方案

本发明专利技术提供了用于治疗受试者的神经系统病症的4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经系统病症的治疗


[0001]本专利技术涉及受试者的神经系统病症的治疗。具体地，本专利技术涉及受试者的脊髓损伤的治疗。本专利技术涉及与神经系统病症相关的病变的治疗。

技术介绍

[0002]脊髓是包含神经组织的长管状结构，其主要功能是传递神经信号或信息，使身体和大脑能够进行交流。它还负责协调反射。脊髓被包裹在脊柱内。脊神经位于椎骨之间的空间中，并且神经根在每个椎骨的任一侧离开脊髓。脊髓被分成段，并且主要的身体功能对应于特定的段。在人的脊髓中有31个脊髓神经段。
[0003]脊髓损伤(SCI)是导致脊髓功能改变的脊髓损坏。这些改变可能是暂时的，也可能是永久的。损伤可以发生在脊髓的任何段，可以是完全的也可以是不完全的。运动和感官功能的丧失取决于损伤的部位和损坏的程度。
[0004]外伤造成的脊椎错位或断裂可能导致脊髓挫伤或横断。这种原发性机械损伤会对脊髓造成初始伤害，扰乱血液供应，并对细胞和神经元造成损坏。继发性反应随之而来，并导致脊髓中央物质的破坏。髓鞘的丧失导致信号转导的丧失。神经胶质细胞迁移至脊髓损伤的部位，试图修复所造成的损坏。然后在损伤部位周围形成神经胶质疤痕，阻止再生。神经胶质疤痕由细胞和生物化学两部分组成。在脊髓损伤后，发生星形胶质细胞增生和小胶质细胞活化。它们分泌过多的分子，包括硫酸软骨素蛋白聚糖。
[0005]有两百万或更多的脊髓挫伤病例。有600万或更多的中风病例。有70万或更多的脑瘫病例。有一百万或更多的帕金森氏症病例。有40万或更多的多发性硬化症病例。
[0006]目前用于脊髓损伤的静脉治疗方法包括在损伤后8小时内注射名为甲基强的松龙的类固醇，但这已被证明疗效有限或没有疗效。
[0007]神经可塑性是中枢神经系统(CNS)通过突触连接和回路的重组来适应外部环境变化的过程。这对脊髓损伤后成功的功能恢复至关重要。神经束膜网(PNN)是遍布CNS的致密细胞外基质结构(Kwok等，2011)，其形成与发育可塑性的终止有关(Carulli等，2010；Pizzorusso等，2002)。PNN包裹神经元的表面，突触所在的位置有孔(图7)。这意味着这些神经元不太可能拥有用于功能恢复的突触。这限制了突触的形成，从而限制了神经可塑性。
[0008]硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPG)是抑制神经突生长并因此抑制再生和可塑性的多糖家族(Kwok等，2011；Silver和Miller，2004)。已发现CSPG存在于PNN中，并在脊髓损伤后的神经胶质疤痕中上调。
[0009]在长达18个月的急性和慢性损伤模型中，已经证明通过注射软骨素酶ABC(ChABC)去除PNN和神经胶质疤痕中的CSPG打开了可塑性和再生的窗口，以促进SCI后的恢复(Bradbury等，2002；Wang等，2011；Warren等，2018)。ChABC已被证明有利于恢复以及其它治疗，包括康复(Garcia
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Alias等，2011)。然而，这种方法在将其转化为人类应用时存在显著障碍(例如，由于酶的稳定性有限，因此需要重复注射，注射是侵入性的，由于长时间暴露于细菌蛋白质而可能产生免疫反应)。
[0010]4‑
甲基伞形酮是常用于胆汁疗法的化合物。它在欧洲以羟甲香豆素的名称出售。这种药物在这个领域已经使用了很多年，并且具有很好的安全性。Nakamura等人于1995年首次在体外使用该化合物来抑制皮肤成纤维细胞中的HA合成(Nakamura等，1995)。
[0011]Fontaine等人对4
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甲基伞形酮进行了毒理学和致畸性研究(Fontaine等，1968)。他们报告了对几个物种的急性毒性、慢性毒性、局部耐受性和实验性致畸作用的研究结果。在慢性毒性研究中，发现大鼠口服的最大耐受剂量等于6000mg/kg。在慢性研究中，给大鼠服用200mg/kg/天和40mg/kg/天，持续三个月。未报告死亡率，大鼠的食欲行为和外观未受影响。作者的结论是，总之，在这些条件下，大鼠耐受的总剂量可以固定为至少200mg/kg/天，这是人类预期日剂量的10倍。作者还报道了该药物在当地得到了很好的支持。该产品似乎没有致畸作用，即使在非常高的剂量下，对三个物种进行研究：大鼠、小鼠和兔子。特别地，发现该药物即使在1200mg/kg/天的剂量下也能被怀孕大鼠很好地支持。对幼鼠的发育也没有影响。
[0012]本专利技术用于解决现有技术的问题，并提供用于治疗神经系统病症的药物。特别地，本专利技术提供了用于治疗脊髓损伤的药物。
[0013]成人中枢神经系统轴突不保留再生能力。损伤后，细胞外基质在加强再生失败中起着不同的作用。硫酸软骨素蛋白聚糖是细胞外基质分子家族，其在脊髓损伤后的神经胶质疤痕中被上调，并抑制神经突生长从而抑制再生。此外，硫酸软骨素蛋白聚糖也存在于称为PNN的特殊结构中，PNN限制了潜在功能恢复的可塑性。脊髓的免疫组织化学显示，运动神经元周围的PNN下调，这是由羟甲香豆素抑制透明质酸合成所致。此外，我们还观察到硫酸软骨素蛋白聚糖的染色强度在脊髓中急剧降低。

技术实现思路

[0014]本专利技术的一方面提供了用于治疗神经系统病症的4
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甲基伞形酮(本文称为“本专利技术的PNN抑制剂(PNNi)”)、其衍生物或盐。
[0015]在实施方案中，神经系统病症与病变的形成有关。在一个实施方案中，病变是神经胶质疤痕。在一个实施方案中，病变是由毒性蛋白聚集物累积产生的斑块。一个实例是淀粉样疤痕。
[0016]在另一实施方案中，神经系统病症可以选自包括由创伤、损伤、感染、变性、结构缺陷、肿瘤和血流中断引起的病症的组。
[0017]病症可以选自包括中风、短暂性脑缺血发作、脊髓病、出血、脑膜炎、脑炎、贝尔麻痹、脑或脊髓肿瘤、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病的组。其可能是脑瘫。
[0018]在实施方案中，神经系统病症可以是对神经系统的损伤。优选地，病症是脊髓损伤。
[0019]本专利技术的一方面提供了用于治疗与神经系统病症相关的病变的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，即本专利技术的PNN抑制剂(PNNi)。此病症可以是本文公开的病症。
[0020]本专利技术的一方面提供了治疗受试者的神经系统病症的方法，该方法包括向所述受试者施用4
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甲基伞形酮(本文称为“本专利技术的PNN抑制剂(PNNi)”)、其衍生物或盐。此病症可以是本文公开的病症。
[0021]在另一方面，本专利技术提供了治疗受试者的与神经系统病症相关的病变的方法。该
方法包括向所述受试者施用4
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甲基伞形酮(本文称为“本专利技术的PNN抑制剂(PNNi)”)、其衍生物或盐。此病症可以是本文公开的病症。
[0022]定义
[0023]本文提及的所有出版物、专利、专利申请和其它参考文献出于所有目的通过引用整体并入本文，如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指出通过引用并入本文，并且其内容被全部引用。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，其用于治疗受试者的神经系统病症。2.包含治疗有效量的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐的药物组合物，其用于治疗神经系统病症。3.根据权利要求1所用的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或根据权利要求2所用的药物组合物，其中所述神经系统病症是与病变相关的病症。4.根据权利要求3所用的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或根据权利要求3所用的药物组合物，其中所述病变选自包含神经胶质疤痕、淀粉样病变、tau聚集体和路易体的组。5.根据权利要求4所用的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或根据权利要求4所用的药物组合物，其中所述病变为神经胶质疤痕。6.根据权利要求1、3至5所用的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或根据权利要求2至5所用的药物组合物，其中所述神经系统病症选自包含由创伤、损伤、感染、变性、结构缺陷、肿瘤、血流中断引起的病症的组。7.根据权利要求6所用的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或根据权利要求6所用的药物组合物，其中所述病症可以选自包含中风、短暂性脑缺血发作、出血、脑膜炎、脑炎、贝尔麻痹、脑或脊髓肿瘤、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默氏病的组。8.根据权利要求7所用的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或根据权利要求7所用的药物组合物，其中所述病症是脊髓损伤。9.根据权利要求8所用的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或根据权利要求8所用的药物组合物，其中所述4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或所述药物组合物在损伤后立即施用，或在损伤后的前七天内施用，并且任选地，随后进行连续治疗。10.根据权利要求8或9所用的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或根据权利要求8或9所用的药物组合物，其中所述4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或所述药物组合物与康复或电刺激或其组合组合施用。11.根据权利要求1或3至10中任一项所用的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或根据权利要求2至10中任一项所用的药物组合物，其中所述4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或所述药物组合物经配制用于口服递送。12.根据权利要求1或3至10中任一项所用的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或根据权利要求2至10中任一项所用的药物组合物，其中所述4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或所述药物组合物经配制以用于注射，优选直接注射至所述受试者的疤痕或脊髓中。13.根据权利要求1或3至12中任一项所用的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或根据权利要求2至12中任一项所用的药物组合物，其中所述4
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甲基伞形酮衍生物为下式的分子：其中在C1至C9的一个或多个位置上加成上一个或多个烷基、芳基、酰基、二甲氨基、羟
基、羟甲基、甲氧基、甲基、吗啉代和磺酰基取代基。14.根据权利要求13所用的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或根据权利要求13所用的药物组合物，其中NR1R2在C4处加成至甲基基团(CH3)上，并且其中R1和/或R2各自独立地为H、烷基、芳基、酰基或磺酰基。15.根据权利要求14所用的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或根据权利要求14所用的药物组合物，其中R1和R2为烷基。16.根据权利要求13所用的4
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甲基伞形酮、其衍生物或盐，或根据权利要求13所用的药物组合物，其中OR1在...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：R，
类型：发明
国别省市：