一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种氘可来昔替尼关键中间体2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯胺的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，涉及用于制备2
‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯胺的方法。

技术介绍

[0002]氘可来昔替尼(Deucravacitinib,BMS
‑
986165)是由百时美施贵宝制药首创研发的一种新型高效选择性口服生物可利用选择性酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂药物，用于治疗自身免疫性疾病如中重度斑块型银屑病效果优良，于2021年年底分别向美国FDA和欧洲EMA提交了新药申请，一旦获批上市，预计年销售额峰值有希望超过40亿美元，极具市场前景。氘可来昔替尼结构式为6
‑
(环丙基甲酰氨基)
‑4‑
((2
‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯基)氨基)
‑
N
‑
三氘代甲基哒嗪
‑3‑
甲酰胺，其中，氘可来昔替尼关键中间体为2
‑
甲氧基<br/>‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯胺，其结构式如下：
[0003][0004]原研专利WO2014074661报道了氘可来昔替尼关键中间体的合成方法，利用2
‑
羟基
‑3‑
硝基苯甲酸甲酯为起始原料，先经过酯化、氨解反应得到2
‑
甲氧基
‑3‑
硝基苯甲酰胺，然后与DMF
·
DMA甲酰化再一锅法与水合肼环合得到3
‑
(2
‑
甲氧基
‑3‑
硝基苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑，接着完成N
‑
烷基化反应，最后硝基还原得到目标产物2
‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯胺，该反应步骤较长，起始原料价格昂贵，酯化反应和N
‑
烷基化反应都需要使用剧毒的昂贵的碘甲烷，再加上还要使用钯催化氢化，物料成本较高。另外，N
‑
烷基化反应容易产生异构体副产物，也额外增大了中间体纯化难度，更进一步加大了生产成本。
[0005][0006]WO2021237121报道了如下合成路线，该方法利用3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯胺先后与联硼酸频那醇酯、3
‑
溴
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑经过两步偶联反应直接得到目标中间体，但是该路线起始物料、联硼酸频那醇酯、溴代三唑中间体及钯催化剂的价格昂贵，再加上两步偶联反应由于裸露氨基的影响，钯催化剂用量较大，且收率偏低，成本过高不利于放大生产。
[0007][0008]WO2021180072报道了如下合成路线，利用5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯腈为起始原料和N
‑
甲基甲酰肼发生环合反应得到3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑，然后经硝化反应得到3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑3‑
硝基苯基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑，再经钯碳氢化还原硝基和芳环上的卤素得到目标中间体。该路线硝基化反应具有一定安全隐患，且三废较多；钯碳氢化还原苯环上的氯难度较大收率较低，催化剂钯用量较大，路线成本较高，而且为了中和氢化产生的氯化氢需要加入碳酸氢钠，不利于钯碳回收还进一步增加了三废产生量，不利于放大生产。
[0009][0010]总体来说这些路线总体步骤较长，原辅料催化剂等价格昂贵，路线成本较高，用于放大生产竞争力较弱。

技术实现思路

[0011]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种氘可来昔替尼关键中间体的合成方法，该方法工艺路线简单、收率高、成本低廉、适宜工业化生产。
[0012]为实现专利技术目的，本专利技术采取如下的技术方案：
[0013]2‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯胺盐化合物5，结构式为：
[0014][0015]其中，H
y
A表示常见的y元酸，具体的，y＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；y＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；y＝3时，酸选自磷酸或柠檬酸；n为0.5,1,1.5或2。
[0016]本专利技术的另一目的是提供一种2
‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯胺化合物4或其盐化合物5的合成方法，采取如下的技术方案：
[0017]一种2
‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯胺化合物4或其盐化合物5的合成方法，包括将化合物2或化合物3与氨在铜或钯的催化下进行氨化反应得到化合式4或再加入酸得到其盐化合物5；
[0018][0019]其中，H
x
A表示x元酸，当x＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；当x＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；当x＝3时，酸选自磷酸或柠檬酸；m为0.5,1,1.5或2；H
y
A表示y元酸，当y＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.2
‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯胺盐化合物5，结构式为：其中，H
y
A表示常见的y元酸，具体的，y＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；y＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；y＝3时，酸选自磷酸或柠檬酸；n为0.5,1,1.5或2。2.一种2
‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯胺化合物4或其盐化合物5的合成方法，其特征在于包括将化合物2或化合物3与氨在铜或钯的催化下进行氨化反应得到化合式4或再加入酸得到其盐化合物5；其中，H
x
A表示x元酸，当x＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；当x＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；当x＝3时，酸选自磷酸或柠檬酸；m为0.5,1,1.5或2；H
y
A表示y元酸，当y＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；当y＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；当y＝3时，酸选自磷酸或柠檬酸；n为0.5,1,1.5或2。3.根据权利要求2所述的2
‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯胺化合物4或其盐化合物5的合成方法，其特征在于所述氨化反应中氨源选用氨甲醇、氨乙醇或氨异丙醇溶液、氨气、氨水或六甲基二硅胺烷；选用铜催化剂时，催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或氧化亚铜，可以不加配体或加入配体选自TMEPA、N,N
‑
二甲基乙二胺、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷、L
‑
脯氨酸、1,10
‑
菲啰啉、甲酰胺、乙酰胺、对甲苯磺酰胺、尿素或苯甲酰胺；选用钯催化剂时，催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、二氯二三苯基膦钯、四三苯基膦钯、双二亚苄基丙酮钯，可以不加配体或加入配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三间甲苯基膦、S
‑
Phos、XantPhos；不加碱或加入碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇
钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU；反应溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、叔戊醇、1,4
‑
二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。4.根据权利要求2所述的2
‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯胺化合物4或其盐化合物5的合成方法，其特征在于为得到化合物5，往含化合物4的粗品溶液加入y元酸得到化合物4的盐形式，当y＝1时，加入酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；当y＝2时，加入酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；当y＝3时，加入酸选自磷酸；成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，付晨晨，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：