沃诺拉赞盐及其晶型、制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了沃诺拉赞盐及其晶型、制备方法和用途，所述盐选自沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐、或沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐。本发明专利技术通过沃诺拉赞和双氯酚酸或者氟比洛芬成盐，以期望开发成静脉给药的注射剂，且解决对口服沃诺拉赞富马酸片不适用病人用药的问题。此外，沃诺拉赞和双氯酚酸或者氟比洛芬成盐，能充分发挥药物的配伍作用，可用于临床上预防和/或治疗胃酸类疾病，并同时对病人起到一定的镇痛作用，以及具有较好药用安全性，有望开发出一种更好的预防和/或治疗胃酸类疾病同时具有镇痛效果的药物。效果的药物。效果的药物。

【技术实现步骤摘要】
沃诺拉赞盐及其晶型、制备方法和用途
[0001]本申请要求于2021年3月2日提交中国专利局、申请号为202110230710.3专利技术名称为“沃诺拉赞盐、及其晶型与制备方法和用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。


[0002]本专利技术涉及化学药物领域，具体涉及一种沃诺拉赞盐及其晶型、制备方法和用途。

技术介绍

[0003]胃酸相关性疾病是一类由于胃酸分泌过多或对胃酸特别敏感而引起的疾病，如消化性溃疡、胃食管返流及非甾体类抗炎药物引起的消化系统病等。目前治疗胃酸分泌过多的最强药物是质子泵抑制剂(PPI)，例如奥美拉唑、兰索拉唑等。但该类药物存在着严重缺陷：夜间会发生酸反跳现象，影响治疗效果。钾离子竞争性酸阻滞剂(P
‑
CAB)类药物(如沃诺拉赞)的出现很好的解决了这一类问题，通过竞争性抑制质子泵(H
+
，K
+
‑
ATPase)中K
+
而起作用，临床上可明显减少夜间酸反跳现象的发生。
[0004]沃诺拉赞(Vonoprazan)，又称伏诺拉生，其化学名为1
‑
[5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡咯
‑3‑
基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基]‑
N
‑
甲基甲胺，结构式如式(Ⅳ)所示。沃诺拉赞由武田制药公司研制，是全球第一个可逆的钾离子竞争性酸阻滞剂(P
‑
CAB)。2015年2月，沃诺拉赞在日本批准上市，上市盐型为富马酸盐，上市剂型为片剂。
[0005][0006]体外实验研究表明沃诺拉赞抑制质子泵的能力是常规质子泵抑制剂兰索拉唑的400倍，其相对于Na
+
、K
+
‑
ATPase的抑制选择性在1000倍以上，可有效地抑制胃酸分泌。沃诺拉赞具有抑制胃酸分泌强劲、持久、起效快等特点，是新一代的抗胃酸分泌药物。
[0007]质子泵抑制剂在临床中有胃肠道给药途径及静脉给药途径两种形式，胃肠道给药的质子泵抑制剂主要应用于“胃溃疡、十二指肠溃疡”等适应症，而静脉给药途径的质子泵抑制剂则应用于“预防应激性溃疡”，临床中主要应用于预防应激状态时并发的急性胃粘膜损伤。应激性溃疡是由于严重创伤、烧伤、重型颅脑损伤、手术及其他重大疾病引起的急性胃粘膜糜烂、溃疡，常并发上消化道出血而威胁生命。目前，沃诺拉赞暂未开发静脉给药产
品，中国专利CN105693693A，公开了沃诺拉赞的各种有机酸或无机酸的盐，如富马酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、L
‑
苹果酸盐、枸橼酸盐。中国专利CN107759568A，公开了沃诺拉赞双盐酸盐、双磷酸盐、苯磺酸盐、1，4
‑
丁二酸磺酸半盐、2
‑
羟基乙磺酸盐和L
‑
酒石酸盐等。韩国专利KR1020200120177A，公开了沃诺拉赞与乳清酸的盐，但这些都是纯粹的改变盐型，并对各盐的溶解度和稳定性等理化性质进行了考察，未见对各盐药理性质进行研究，而化合物的药理性质将直接影响到药物剂型的开发和临床应用。

技术实现思路

[0008]为解决上述技术问题，本专利技术进一步对沃诺拉赞成盐进行了研究，提供了沃诺拉赞的新型盐及其晶型，其与现有的沃诺拉赞盐相比，具有更好的稳定性，特别是光照稳定性，以期望开发成静脉给药的注射剂，解决对口服沃诺拉赞富马酸片不适用病人用药的问题，提高临床用药顺应性，可用于临床上预防应激状态时并发的急性胃粘膜损伤。此外，沃诺拉赞和双氯酚酸或者氟比洛芬成盐，能充分发挥药物的配伍作用，并可在预防和/或治疗胃酸类疾病的同时起到镇痛的效果，以及具有较好药用安全性。
[0009]本专利技术提供的沃诺拉赞盐，选自沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐、或沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐。
[0010]进一步的，沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐具有式(Ⅰ)所示结构；
[0011][0012]优选的，氟比洛芬可选自(S)
‑
氟比洛芬，具有如下式(Ⅱ)所示结构；
[0013][0014]沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐具有式(Ⅲ)所示结构；
[0015][0016]本专利技术进一步提供了沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的晶型，其为式(Ⅰ)所示的沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的X射线粉末衍射图在2theta值为5.02、6.699、9.598、13.761、14.241、15.019、15.563、16.96、17.799、18.38、19.28、20.061、20.72、21.38、22.22、23.259、24.74、26.081、27.401、30.32处具有特征峰。
[0017]进一步的，所述沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的晶型的X射线粉末衍射图还在2theta值为9.981、12.6、16.461、24.22、25.721、28.92、31.76、34.121中的一处或多处具有特征峰。
[0018]更进一步的，本专利技术提供的沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的晶型具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征。
[0019]本专利技术进一步提供了沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐的晶型，其为式(Ⅲ)所示的沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐的X射线粉末衍射图在2theta值为7.698、12.02、12.939、13.157、13.96、14.119、14.498、16.095、17.804、18.06、19.419、20.239、20.642、21.82、22.24、22.961、23.236、23.88、24.299、25.419、27.62、28、30.502处具有特征峰。
[0020]进一步的，所述沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐的晶型的X射线粉末衍射图还在2theta值为9.28、11.4、15.379、17.297、18.579、25.004、25.8、26.04、28.58、29.06、29.583、30.919、34.14、34.561中的一处或多处具有特征峰。
[0021]更进一步的，本专利技术提供的沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐的晶型具有如图2所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征。
[0022]本专利技术的另一方面提供了沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的晶型的制备方法，所述制备方法为将氟比洛芬和沃诺拉赞加入有机溶剂中，加热温度至40℃至60℃搅拌溶解，溶解后慢慢析出固体，再降温至
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10℃至20℃；所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种。
[0023]本专利技术的再一方面提供了沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐的晶型的制备方法，所述制备方法为将双氯酚酸和沃诺拉赞加入有机溶剂中，搅拌溶解，溶解后慢慢析出固体；所述有机溶剂为乙酸乙酯、异丙酯中的一种，或乙酸乙酯、异丙醇中的一种和甲基叔丁基醚的混合体系。
[0024]本专利技术的再一方面提供了一种包含有效量的本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种沃诺拉赞盐，其特征在于选自：沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐、或沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐。2.根据权利要求1所述的沃诺拉赞盐，其特征在于，所述沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐具有式(Ⅰ)所示结构；3.根据权利要求1或2所述的沃诺拉赞盐，其特征在于，所述氟比洛芬选自(S)
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氟比洛芬，具有如下式(Ⅱ)所示结构；4.根据权利要求1所述的沃诺拉赞盐，其特征在于，所述沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐具有式(Ⅲ)所示结构；5.一种根据权利要求2所述的沃诺拉赞盐的晶型，其特征在于，所述晶型为式(Ⅰ)所示的沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的晶型，所述晶型为式(Ⅰ)所示的沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的X射线粉末衍射图在2theta值为5.02、6.699、9.598、13.761、14.241、15.019、15.563、16.96、17.799、18.38、19.28、20.061、20.72、21.38、22.22、23.259、24.74、26.081、27.401、30.32处具有特征峰。
6.根据权利要求5所述的晶型，其特征在于，所述沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的X射线粉末衍射图还在2theta值为9.981、12.6、16.461、24.22、25.721、28.92、31....

【专利技术属性】
技术研发人员：刘军华，蒋海港，宋志林，邓俐丽，王衡新，
申请(专利权)人：天地恒一制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：