一种多肽类药物口服递送组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种适用于多肽类药物口服递送的药物组合物，所述药物组合物的组成成分包括第一类型颗粒和第二类型颗粒；所述第一类型颗粒包含280

【技术实现步骤摘要】
一种多肽类药物口服递送组合物


[0001]本专利技术涉及多肽及其口服递送
，尤其涉及一种多肽类药物口服递送组合物，特别是一种适用于GLP
‑
1受体激动剂、GLP
‑
1受体相关多靶点共激动剂的口服递送药物组合物。

技术介绍

[0002]现代社会生活中，糖尿病及其并发症逐渐成为继心脑血管疾病和癌症之后又一具有严重危害的慢性非传染性疾病。糖尿病主要分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和其他特殊类型的糖尿病。患者所分泌的胰岛素不能有效发挥作用为Ⅱ型糖尿病的致病原因，且Ⅱ型糖尿病所占患病比例最高，达90%以上。
[0003]目前，临床上使用的治疗II型糖尿病的药物主要有双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、DPP
‑
4受体抑制剂、SGLT
‑
2受体抑制剂和长效胰高血糖样肽
‑
1衍生物（GLP
‑
1衍生物）。而其中，GLP
‑
1衍生物由于具有与胰岛素类似的降糖效果，且同时几乎无低血糖风险、兼具减重效果和心血管保护功能，正逐渐成为II型糖尿病的主要治疗药物和研究热点。
[0004]索马鲁肽（Semaglutide）是由诺和诺德公司研发的长效GLP
‑
1衍生物，该药物只需要进行每周一次的皮下注射给药，目前已在多国获批上市。从结构上看，索马鲁肽是将GLP
‑
1（7
‑
37）链上第26位Lys接上AEEA、谷氨酸和十八烷脂肪二酸侧链，并将其中第8位氨基酸采用非天然氨基酸氨基异丁酸（Aib）取代原Ala，34位的Lys替换成Arg所得。与利拉鲁肽相比，索马鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加，但是索马鲁肽经过短链的AEEA修饰，亲水性大大增强。AEEA修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP
‑
4酶水解位点，还能降低肾排泄，延长生物半衰期，达到长循环的效果。索马鲁肽在多个临床试验研究已经证明联合不同的口服降糖药可以有效控制血糖，并能够使患者减轻体重、减少收缩压及改善胰岛β细胞功能。
[0005]目前，索马鲁肽药物的剂型有两种，分别为注射液和口服剂，注射液为每周皮下注射一次，这对于需要长期治疗甚至终身治疗的糖尿病患者来说是个痛苦，不仅顺应性差，还容易导致感染，给患者带来身体和心理上的负担。相较于注射剂，口服剂型的疗效、安全性、适用人群、药物相互作用方面均有较大优势，会大大增加患者的依从性。但是，从结构上看，索马鲁肽是GLP
‑
1（7
‑
37）链上8位的Ala替换成Aib，34位的Lys替换成Arg，26位的Lys接上十八烷酸脂肪链，即索马鲁肽的结构内存在较长的脂肪链，疏水性增加，口服给药的溶出行为难以得到保证。
[0006]CN201611150925.X公开了一种含索马鲁肽的口服缓释制剂及其制备方法，所述药物活性成分为GLP
‑
1类似物索马鲁肽，另外还包括与索马鲁肽具有协同作用的磺脲类、双胍类或噻唑烷二酮类降糖药物，将此药物活性成分包裹到缓释载体材料中，制备成缓释微球，然后与药学上可接受的辅料混合压制成具有一定形状的药片，供口服使用，从而起到长效缓释作用。其不足之处在于，索马鲁肽后续服用过程中容易被过早分解，其稳定性难以保证，极易造成索马鲁肽浪费。
[0007]索马鲁肽具有低口服生物利用度，在口服给药后，只能在血液中检测到极少量甚
至无法检测到，因此需要一种优化的用于口服给药的药物组合物，使索马鲁肽具有较优的口服生物利用度。

技术实现思路

[0008]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种多肽类药物口服递送组合物。本专利技术提供的口服递送组合物具备优异的口服生物利用度，应用前景广阔。
[0009]本专利技术中，术语“GLP
‑
1受体激动剂”可被定义为与受体结合并引发天然配体典型的响应的化合物。完全激动剂可被定义为引发与天然配体相同量级的响应的激动剂（参见，例如，“Principles of Biochemistry”, AL Lehninger, DL Nelson, MMCox, 第二版, Worth Publishers, 1993, 第763页）。因此，例如，“GLP
‑
1受体激动剂”可被定义为能够与GLP
‑
1受体结合并能够将其活化的化合物。
[0010]本专利技术中，术语SNAC指N
‑
[8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(Sodium N
‑
[8
‑
(2
‑
hydroxybenzoyl)amino]caprylate，是一种低毒性口服渗透促进剂。
[0011]本专利技术中，术语“索马鲁肽”指的是N
‑
ε
26
‑
[2
‑
(2
‑
{2
‑
[2
‑
(2
‑
{2
‑
[(S)
‑4‑
羧基
‑4‑
(17
‑
羧基十七酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8Arg
34
]GLP
‑
1(7
‑
37)。
[0012]本专利技术中，有关肽（例如GLP
‑
1或胰岛素）的术语“衍生物”表示经化学修饰（如共价修饰等）的肽或其类似物。典型的修饰是酰胺、糖类、烷基、酰基、酯等。GLP
‑
1（7
‑
37）衍生物的实例是N
‑
ε
26
‑
((4S)
‑4‑
(十六烷酰基氨基)
‑
羧基
‑
丁酰基)[Arg
34
Lys
26
]GLP
‑1‑
(7
‑
37)。
[0013]本专利技术中，术语“辅料”宽泛地指除活性治疗成分(在本领域中也称为原料药或活性药物成分)以外的任何组分。辅料可以是惰性物质，就本身基本上不具有任何治疗和/或预防作用的意义而言。辅料可为多种不同的用途，例如，作为增强剂、吸收增强剂、媒介物、填充剂（也称为稀释剂）、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、结晶阻滞剂、酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、络合剂、表面活性剂、乳化剂和/或增溶剂、甜味剂、润湿剂、稳定剂、着色剂、调味剂，和/或改善活性物质的给药和/或吸收。
[0014]本专利技术中，术语“润滑剂”是指如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它硬脂酸金属盐、滑石、蜡、甘油酯、轻质矿物油、山萮酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸盐或苯甲酸钠。
[0015]本专利技术中，术语“填充剂”，如乳糖（例如喷雾干燥的乳糖、α<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种口服给药固体组合物，其特征在于，所述固体组合物的组成成分包括第一类型颗粒和第二类型颗粒；其中，所述第一类型颗粒包含280
‑
300 mg的SNAC和5
‑
20%的GLP
‑
1受体激动剂，所述第二类型颗粒包含5
‑
20 mg的SNAC和80
‑
95%的GLP
‑
1受体激动剂。2.根据权利要求1所述的口服给药固体组合物，其特征在于，所述第一类型颗粒中的SNAC的含量为290 mg，所述第二类型颗粒中的SNAC的含量为10 mg。3.根据权利要求2所述的口服给药固体组合物，其特征在于，在所述固体组合物中，所述GLP
‑
1受体激动剂的量为2
‑
25 mg。4.根据权利要求3所述的口服给药固体组合物，其特征在于，所述GLP
‑
1受体激动剂的量为3
‑
15 mg。5.根据权利要求4所述的口服给药固体组合物，其特征在于，所述GLP
‑
1受体激动剂的量为3 mg、7 mg或15 mg。6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹海燕，林兆生，王淳，张海朝，赵爽，曹丙洲，
申请(专利权)人：吉林惠升生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：