一种噻吩类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种噻吩类化合物及其制备方法与应用。噻吩类化合物具有式M所示结构。该制备方法包括：结构式

【技术实现步骤摘要】
一种噻吩类化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种噻吩类化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]瑞卢戈利(CAS：737789
‑
87
‑
6)，化学名：N
‑
[4
‑
[1
‑
[(2,6
‑
二氟苯基)甲基]‑5‑
[(二甲基氨基)甲基]‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑3‑
(6
‑
甲氧基
‑3‑
哒嗪基)
‑
2,4
‑
二氧噻吩并[2,3
‑
D]嘧啶
‑6‑
基]苯基]‑
N'
‑
甲氧基脲，由武田制药和ASKA Pharmaceutical开发，是一种小分子GnRH受体拮抗剂，通过结合并阻断脑垂体前叶中的GnRH受体(GnRHR)，来减少 GnRH(黄体生成素和促卵泡激素)的释放，从而减少女性卵巢中雌激素和孕酮的分泌，最终达到有效缩小子宫肌瘤的的作用。除用于治疗子宫肌瘤外，瑞卢戈利还被获批用于晚期前列腺癌的治疗。
[0003]瑞卢戈利的分子结构如式I所示：
[0004][0005]武田制药公布的合成方法如下所示(CN104703992)：第一步，对硝基苯乙酸(化合物A)与二氯亚砜反应制备酰氯B，不分离直接用于下一步反应；第二步，化合物B与丙二酸酯缩合后再水解脱羧，得到化合物C，不分离直接用于下一步反应；第三步，化合物C与单质硫、氰基乙酸乙酯缩合、成环制备化合物D，三步产率共 80％；第四步，化合物D与氯甲酸乙酯反应，以96％的产率得到化合物F；第五步，化合物E在碱的存在下与2,3
‑
二氟苄溴发生取代反应，生成化合物F，产率95％；第六步，化合物F用NBS通过自由基反应上溴，以92％的产率得到化合物G，纯度93％；第七步，化合物G与二甲胺盐酸盐经过取代反应制备化合物H，产率89％；第八步，化合物F水解后得到化合物J，产率90％；第九步，化合物J的羧基先活化，再与3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪经酰胺缩合制备出化合物K，产率97％；第十步，化合物K用碱环合，以98％的产率得到化合物L；第十一步，结构式L的化合物经还原，以84％的产率得到结构式M的化合物；第十二步，化合物M用CDI(N,N'
‑
羰基二咪唑)活化后与甲氧基胺反应，制备出最终的化合物I，即瑞卢戈利。
[0006][0007]以上路线存在一定的问题，首先，制备化合物B时用到氯化亚砜，臭味大且有毒，不利于环保；其次，制备化合物C时用到大量的酸，废液量很大；最后，化合物F合成化合物G的过程中用到自由基反应，不好控制，会生成难以分离的杂质(化合物G的纯度为 93％)。因此，开发一种容易控制、成本适中、环境友好的合成瑞卢戈利的方法，对于确保安全生产、降低民众用药成本十分必要。

技术实现思路

[0008]为了克服现有技术的不足，本专利技术提供了结构式M的噻吩类化合物及其制备方法以及在制备瑞卢戈利及其中间体VII中的应用。
[0009]现有技术中有关瑞卢戈利的合成需要使用大量酸，且合成时臭味大，不环保，并且存在自由基反应，导致杂质含量高且难以除去。本专利技术中，将合成结构式M的噻吩类化合物的起始原料替换为对硝基甲苯，合成路线从4步缩减为3步，不仅大幅降低了原料成本价格，还避免了使用有毒且恶臭的SOCl2以及大量的酸，有利于降低生产成本以及有利于安全、环保生产。现有技术中，中间体E噻吩环上的甲基在后续过程中通过自由基反应转化成溴甲基，再与二甲胺经取代反应生成
‑
CH2NMe2，路线用到自由基反应导致反应不易控制，会生成难以分离的杂质，整个过程有两步；本专利技术的中间体M在后续过程中通过曼尼希反应在噻吩环上引入
‑
CH2NMe2，不使用自由基反应，且只有一步；并且，本专利技术中合成瑞卢戈利的整个路线从原来的12步缩减为10步，极大地降低了生产成本及时间。
[0010]为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下的技术方案：
[0011]一种如下结构式M的噻吩类化合物：
[0012][0013]其中，R1为OH、NH2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基或苄氧基，R2为C1‑
C6烷基或苄基。
[0014]上述结构式M的化合物的制备方法包括如下步骤：
[0015][0016]步骤A：以结构式XI的对硝基甲苯为起始物料，与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛经过缩合反应，得到结构式X的化合物；
[0017]步骤B：结构式X的化合物与硫单质及氰基化合物NCCH2COR1，在碱的存在下反应，得到结构式IX的化合物；
[0018]步骤C：结构式IX的化合物与氯甲酸酯反应得到结构式M的化合物。
[0019]优选的，所述步骤A中结构式XI的对硝基甲苯与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:1
‑
1:10，更优选为1:1
‑
1:3。
[0020]优选的，所述步骤A的反应溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑ꢀ
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯中的一种，更优选为N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0021]优选的，所述步骤A的反应温度为50
‑
200℃，更优选为80
‑ꢀ
160℃。
[0022]优选的，所述步骤B中结构式X的化合物与硫单质的摩尔比为 1:1
‑
1:2，更优选为1:1
‑
1:1.2。
[0023]优选的，所述步骤B中结构式X的化合物与氰基化合物 NCCH2COR1的摩尔比为1:1
‑
1:2，更优选为1:1
‑
1:1.2。
[0024]优选的，所述步骤B中的碱为吗啉、哌啶、吡咯烷中的一种，更优选为吗啉。
[0025]优选的，所述步骤B中结构式X的化合物与碱的摩尔比为 1:0.5
‑
1:5，更优选为1:0.5
‑
1:3。
[0026]优选的，所述步骤B的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种，更优选为甲醇或乙醇。
[0027]优选的，所述步骤B中的氰基化合物NCCH2COR1选自氰基乙酸、氰基乙酰胺、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸正丙酯、氰基乙酸异丙酯、氰基乙酸正丁酯、氰基乙酸正戊酯、氰基乙酸正己酯、氰基乙酸苄酯中的一种。更优选为氰基乙酸、氰基乙酰胺、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯中的一种。
[0028]优选的，所述步骤B的反应温度为30
‑
100℃，更优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构式M的噻吩化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式M中，R1为OH、NH2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基或苄氧基，R2为C1‑
C6烷基或苄基；步骤A，以结构式XI的对硝基甲苯为起始物料，与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛经过缩合反应，得到结构式X的化合物；步骤B，结构式X的化合物与硫单质、氰基化合物NCCH2COR1，在碱的存在下反应，得到结构式IX的化合物；步骤C，结构式IX的化合物与氯甲酸酯反应得到结构式M的化合物。2.如权利要求1所述的噻吩化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤A中结构式XI的对硝基甲苯与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:1
‑
1:10；所述步骤A的反应溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯中的一种；所述步骤A的反应温度为50
‑
200℃。3.如权利要求1所述的噻吩化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤B中结构式X的化合物与硫单质的摩尔比为1:1
‑
1:2；所述步骤B中结构式X的化合物与氰基化合物NCCH2COR1的摩尔比为1:1
‑
1:2；所述步骤B中的碱为吗啉、哌啶、吡咯烷中的一种；所述步骤B中结构式X的化合物与碱的摩尔比为1:0.5
‑
1:5；所述步骤B的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种；所述步骤B中氰基化合物NCCH2COR1选自氰基乙酸、氰基乙酰胺、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸正丙酯、氰基乙酸异丙酯、氰基乙酸正丁酯、氰基乙酸正戊酯、氰基乙酸正己酯、氰基乙酸苄酯、中的一种。4.如权利要求1所述的噻吩化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤C中结构式IX的化合物与氯甲酸酯的摩尔比为1:1
‑
1:10；所述步骤C的反应溶剂为甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种；所述步骤C的反应温度为50
‑
150℃。5.一种结构式VII的瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中，R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基或苄氧基，R2为C1‑
C6烷基或苄基；结构式VIII的化合物与2,6
‑
二氟苄氯在碱存在下经过取代反应生成结构式VII的化合物。6.如权利要求5所述的瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于：所述结构式VIII的化合物与2,6
‑
二氟苄氯的摩尔比为1:1
‑
1.5:1；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种；所述结构式VIII的化合物与碱的摩尔比为1:0.5
‑
1:2；反应溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃中的一种；反应温度为30
‑
120℃。7.一种结构式VII的瑞卢戈利中间体制备瑞卢戈利的方法，其特征在于，包括如下步骤：其中，R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基或苄氧基，R2为C1‑
C6烷基或苄基；步骤1，结构式VII的化合物经过催化剂还原得到结构式VI的化合物；步骤2，结构式VI的化合物和缩合剂在碱的存在下与甲氧基胺盐酸盐反应，制备出结构式V的化合物；步骤3，结构式V的化合物经过碱性水解得到结构式IV的化合物；步骤4，结构式IV的化合物与二甲胺和甲醛在酸性溶剂中经过曼尼希反应生成结构式III的化合物；步骤5，结构式III的化合物在活化试剂和碱存在下与3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪反应生成结构式II的化合物；步骤6，结构式II的化合物在碱性条件下环合，得到结构式I的化合物。8.如权利要求7所述的瑞卢戈利中间体制备瑞卢戈利的方法，其特征在于：所述步骤1的催化剂为钯碳、铂炭、雷尼镍中的一种，催化剂与结构式VII化合物的质量比为0.05:1
‑
0.5:1；所述步骤1的还原剂为甲酸铵、甲酸、氢气中的一种；所述步骤1的反应溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的组合；所述步骤1的反应温度为20
‑
100℃；所述步骤2的缩合剂与结构式VI化合物的摩尔比为1:1
‑
4:1；所述步骤2的甲氧基胺盐酸盐与结构式VI化合物的摩尔比为1:1
‑
4:1；所述步骤2的缩合剂为N,N...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨峰，朱高翔，黄伟平，周立勇，叶四明，冯玉杰，
申请(专利权)人：江西同和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：