一种拟肽类化合物及其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术涉及一种拟肽类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。具体地，本发明专利技术公开了一种通式(I)所示的拟肽类化合物、或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物，或其代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；本发明专利技术还公开了所述化合物在抑制包括SARS

【技术实现步骤摘要】
一种拟肽类化合物及其制备方法、药物组合物和用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术涉及一种阻断包括SARS
‑
CoV
‑
2等冠状病毒及其他RNA病毒复制的拟肽类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]RNA病毒容易突变，一些冠状病毒以及小分子RNA病毒、诺如病毒等给人类社会造成了严重的疾病困扰。冠状病毒从属于巢病毒目(Nidovirales)冠状病毒科的冠状病毒亚科。基于早期的血清学和随后的基因组学的证据，冠状病毒亚科分为α、β、γ和δ等4大属，其中β冠状病毒属又可分为A、B、C、D等4个谱系。7个已知的人类冠状病毒(HCoVs)中，HCoV
‑
229E、HCoV
‑
NL63属于α冠状病毒属。HCoV
‑
OC43和HCoV
‑
HKU1属于谱系A，SARS
‑
CoV属于谱系B，MERS
‑
CoV属于谱系C。SARS
‑
CoV
‑
2属于冠状病毒科冠状病毒属谱系B。
[0003]冠状病毒基因组是一个无节段的正义单链RNA。该正链进入宿主细胞后，可以直接作为mRNA链指导蛋白质的合成；也可以通过依赖RNA的RNA聚合酶(RDRP)作用，生成负链，再以负链为模板，在RDRP作用下，生成正链。这样就达到了复制的目的。同时，生成的正链也可作为mRNA指导蛋白质的合成。冠状病毒基因组大小为27
‑<br/>32kb，5'
‑
端被加帽，3'
‑
端被聚腺苷酸化，包含多个开放阅读框(ORF)。冠状病毒的基因顺序一致，为5'
‑
复制酶
‑
S
‑
E
‑
M
‑
N
‑
3'，同时基因组中散布着许多小的ORF，编码一些辅助蛋白。冠状病毒复制酶由占据基因组约三分之二的两个大的重叠的ORF(ORF1a和ORF1b)编码，并直接从基因组RNA翻译而来。但是，结构性和辅助性蛋白是从基因组转录/复制过程中产生的亚基因组RNA(sgRNA，subgenomic RNAs)进行翻译的。
[0004]SARS
‑
CoV
‑
2属于冠状病毒科冠状病毒属。目前造成了波及世界大多数国家的影响。针对SARS
‑
CoV
‑
2冠状病毒的复制过程，主蛋白酶(Mpro)，又称为3C样蛋白酶(3C
‑
like protease，3CL)，是药物开发的关键靶标。3CL蛋白酶的抑制，可以有效阻断病毒多聚蛋白前体的切割，阻断病毒复制，抑制子代病毒的生成。因其在人体中没有相同的酶，具有较好的安全性，是目前公认的研发抗新冠状病毒药物的理想靶点。
[0005]急性冠状病毒导致了严重的社会影响，病毒已经产生多个变种，增加了抗击COVID
‑
19的社会压力。开发低毒高效、具有自主知识产权的药物，满足患者需求，具有重大社会意义。
[0006]综上所述，本领域急需开发针对冠状病毒以及小分子RNA病毒、诺如病毒的3CL蛋白酶抑制剂以满足患者需要。

技术实现思路

[0007]本专利技术的一个目的是提供一种阻断包括SARS
‑
CoV
‑
2等冠状病毒及其他RNA病毒复制的拟肽类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。
[0008]本专利技术的第一方面，提供了一种通式I所示拟肽类化合物、或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、药物活性的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，
或其组合的用途，用于制备(a)SARS
‑
CoV
‑
2和/或SARS
‑
CoV和/或MERS
‑
CoV和/或诺如病毒的3CL蛋白酶抑制剂；(b)RNA病毒EV71和/或EV68的3C蛋白酶抑制剂；和(c)治疗和/或预防、缓解由SARS
‑
CoV
‑
2和/或SARS
‑
CoV和/或MERS
‑
CoV，和/或RNA病毒EV71和/或EV68和/或诺如病毒感染引起的疾病的药物：
[0009][0010]其中，
[0011]*表示碳原子的立体化学异构分别独立地为S和/或R；
[0012]n为0或1；m为1、2、3；
[0013]R1选自下组：
[0014][0015]其中，R5选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C1～C10烷氧基、取代或未取代的C3
‑
C10环烷基、取代或未取代的3
‑
10元杂环基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的取代基取代：卤素、C1
‑
C4烷基、C3
‑
C6环烷基、C6
‑
10芳基；
[0016]X为O或S；
[0017]Y选自O、NH、N
‑
Boc、N、或N
‑
R
5a
；其中，当Y为N
‑
R
5a
时，N
‑
R
5a
和R5一起构成5
‑
7元的含氮杂环；
[0018]R6选自下组：H、卤素或氰基；
[0019]R7选自下组：取代或未取代的3
‑
10元杂环基、取代或未取代的5～12元杂芳基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C4烷基；
[0020]R8选自下组：氢、C1～C6烷基或
‑
CO
‑
C1～C6烷基；
[0021]R9为H、NH4
+
、或选自下组的金属离子：Na
+
、K
+
、Li
+
；
[0022]R
10
选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基，或取代或未取代的C3～C10环氧基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C4烷基；
[0023]R
11
与R
12
各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯烃、取代或未取代的C2～C10炔烃；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C4烷基；
[0024]其中，R
11
和R
12
与相连的氧原子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示拟肽类化合物、或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、药物活性的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或其组合的用途，其特征在于，用于制备(a)SARS
‑
CoV
‑
2和/或SARS
‑
CoV和/或MERS
‑
CoV和/或诺如病毒的3CL蛋白酶抑制剂；(b)RNA病毒EV71和/或EV68的3C蛋白酶抑制剂；和(c)治疗和/或预防、缓解由SARS
‑
CoV
‑
2和/或SARS
‑
CoV和/或MERS
‑
CoV，和/或RNA病毒EV71和/或EV68，和/或诺如病毒感染引起的疾病的药物：其中，*表示碳原子的立体化学异构分别独立地为S和/或R；n为0或1；m为1、2、3；R1选自下组：其中，R5选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C1～C10烷氧基、取代或未取代的C3
‑
C10环烷基、取代或未取代的3
‑
10元杂环基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的取代基取代：卤素、C1
‑
C4烷基、C3
‑
C6环烷基、C6
‑
10芳基；X为O或S；Y选自O、NH、N
‑
Boc、N、或N
‑
R
5a
；其中，当Y为N
‑
R
5a
时，N
‑
R
5a
和R5一起构成5
‑
7元的含氮杂环；R6选自下组：H、卤素或氰基；R7选自下组：取代或未取代的3
‑
10元杂环基、取代或未取代的5～12元杂芳基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C4烷基；R8选自下组：氢、C1～C6烷基或
‑
CO
‑
C1～C6烷基；R9为H、NH4
+
、或选自下组的金属离子：Na
+
、K
+
、Li
+
；R
10
选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基，或取代或未取代的C3～C10环氧基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C4烷基；R
11
与R
12
各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～
C10烯烃、取代或未取代的C2～C10炔烃；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C4烷基；其中，R
11
和R
12
与相连的氧原子连接成环，形成含有1～3个选自氧、硫和氮的杂原子的5
‑
8元杂环；R
13
与R
14
各自独立地选自下组：氢、氘、氚、氨基、羟基、取代或未取代的C1
‑
C10烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环烷基C1
‑
C10亚烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基C1
‑
C10亚烷基、取代或未取代的C6
‑
C20芳基、取代或未取代的C3
‑
C20杂芳基、取代或未取代的C6
‑
C20芳基C1
‑
C10亚烷基、取代或未取代的C3
‑
C20杂芳基C1
‑
C10亚烷基、取代或未取代的C6
‑
C20芳基C2
‑
C10亚烯基、取代或未取代的C3
‑
C20杂芳基C2
‑
C10亚烯基、酰基、磺酰基；所述的取代各自独立地指被选自下组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、胺基、亚胺基、叔胺基、叠氮基、C1
‑
C8烷基、卤代C1
‑
C8烷基、C1
‑
C8烷氧基、卤代C1
‑
C8烷氧基、C1
‑
C6烷基羰基、C1
‑
C6烷硫基、C1
‑
C8烷氧基羰基、三氟甲基；R2’
选自下组：氢、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C3～C10环烷基；所述的取代是指被1～2个选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C4烷基；R2选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C1～C10烷氧基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基；所述的取代是指被选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C6烷基、C6～C10芳基；或当R2与R2’
连接成环时，与R2相连的α碳原子，β碳原子，以及与R2’
相连的α氮原子形成取代或未取代的5
‑
10元杂环、5
‑
12元杂芳环；所述的取代是指被1
‑
3个选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4卤代烷基或C3
‑
C4环烷基；R4选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C1～C10烷氧基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基；所述的取代是指被1
‑
3个各自独立地选自下组的基团取代：卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基酮羰基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1～C4酰基、酰胺基、磺酰基、氨基磺酰基、C1～C4烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；R4’
选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C4烷基，所述的取代是指被1
‑
3个卤素取代；或当R4与R4’
连接成环时，与R4相连的α碳原子，β碳原子，以及与R4’
相连的α氮原子形成取代或未取代的5
‑
10元杂环、5
‑
12元杂芳环；所述的取代是指被1
‑
3个选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4卤代烷基或C3
‑
C4环烷基；R3选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代C3～C10环烷基、取代或未取代3～10元杂环基、取代或未取代C6～C14芳基、取代或未取代5～12元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C6～C10芳基、卤代C6～C10芳基、C1～C6烷基羰氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1～
C4酰基、酰胺基、磺酰基、氨基磺酰基、C1～C4烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；其中，所述的杂环基和所述的杂芳基各自独立地包含1、2或3个选自N、O、S的杂原子。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，当R2与R2’
连接成环时，R1选自下组：当R2与R2’
未连接成环时，且R2’
为氢时，R1选自下组：当R2与R2’
未连接成环，且R2’
不为氢时，R1选自下组：其中，R5选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3
‑
C7环烷基、取代或未取代的3～7杂环基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的取代基取代：卤素、C1
‑
C4烷基、C3
‑
C6环烷基、C6
‑
10芳基；X为O或S；Y选自O、NH、N
‑
Boc、N、或N
‑
R
5a
；其中，当Y为N
‑
R
5a
时，N
‑
R
5a
和R5一起构成5
‑
7元的含氮杂环；R6选自下组：H、F、Cl或氰基；R7选自下组：取代或未取代的5～10元杂芳基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C4烷基；R8选自下组：氢或
‑
CO
‑
C1～C4烷基；R9为Na
+
；R
10
选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基，或取代或未取代的C3～C6环氧基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C4烷基；R
11
与R
12
各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯烃、取代或未取代的C2～C6炔烃；或R
11
和R
12
与其相连的氧原子构成5
‑
6元杂环基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C4烷基；R
13
与R
14
各自独立地选自下组：氢、氘、氚、氨基、羟基、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C3
‑
C8环烷基、取代或未取代的C3
‑
C8环烷基C1
‑
C5亚烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基C1
‑
C5亚烷基、取代或未取代的C6
‑
C14芳基、取代或未取代的C3
‑
C10杂芳基、取代或未取代的C6
‑
C14芳基C1
‑
C5亚烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂芳基C1
‑
C5亚烷基、取代或未取代的C6
‑
C10芳基C2
‑
C5亚烯基、取代或未取代的C3
‑
C10杂芳基C2
‑
C5亚烯基、酰基、磺酰基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、C1
‑
C6烷基、卤代C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、卤代C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C4烷基羰基、C1
‑
C4烷硫基、C1
‑
C6烷氧基羰基、三氟甲基；R2’
选自下组：氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、取代或未取代的C3～C6环烷基；所述的取代是指被1～2个选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C4烷基；R2选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的3～7元杂环基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；所述的取代是指被选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C6烷基、C6～C...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳红，胡树雷，李建，张磊砢，戴文豪，谢雄，蒋华良，陈凯先，肖庚富，
申请(专利权)人：中国科学院武汉病毒研究所，
类型：发明
国别省市：